孕激素的临床应用合肥参考PPT

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1、1,孕激素的临床应用 达芙通的特点和优势,张 炜 复旦大学附属妇产科医院,2,一、内源性孕激素的来源,非孕期 颗粒黄体细胞 泡膜黄体细胞 孕期 妊娠黄体：妊娠早期 滋养层：孕69周后主要来自胎盘合体滋养细胞,3,二、孕激素的生理作用,主要作用：雌激素拮抗 使增殖期子宫内膜转化为分泌期 通过负反馈调节，影响垂体促性腺激素的分泌 维持妊娠 乳腺： 与雌激素协同促进乳房发育 其它作用 体温调节 水钠调节,4,基础体温、激素水平与子宫内膜,114 28,基础 体温 垂体 激素 卵巢 激素 卵巢 内膜,卵泡,黄体,雌激素,孕激素,FSH,LH,月经卵泡期排卵期黄体期月经,天数,5,Schindler A

2、E et al. Maturitas 2003; 46SI:S7-S16.,天然孕激素天然存在,人工合成孕激素结构与孕酮或睾酮相关,三、孕激素的分类,17-羟基孕酮,19-去甲睾酮,醋酸甲羟孕酮 (MPA) 醋酸甲地孕酮 醋酸环丙孕酮,甾烷 甲基炔诺酮 诺孕酯 孕二烯酮,19-去甲孕酮,曲美孕酮,雌烷 炔诺酮 = 醋酸炔诺酮 (NETA) 烯丙雌醇,黄体酮,逆转孕酮 地屈孕酮,孕激素,6,孕激素制剂 种 类 性 能 制剂规格 作用持续时间 雌素活性 雄素活性 抗雌素 抗雄素 天然孕酮 黄体酮 针剂10mg/支 1天 20mg/支 微囊型孕酮 口服制剂100mg/片 1天 效能为剂量的1/10

3、孕酮衍生物 甲羟孕酮 片剂2mg,100mg/片 1-3天 (安宫黄体酮) 针剂150mg 1-4天 甲地孕酮 片剂1mg/片 1-3天 (妇宁片) 氯地孕酮 片剂2mg/片 6mg/片 已酸孕酮 弱 弱 针剂125mg/支 10-14天 醋酸环丙孕酮 片剂1mg/片 19去甲睾酮衍生物 炔诺酮 弱 片剂 0.625mg/片 1-3天 (妇康片) 18甲基炔诺酮 片剂0.3mg/片 1-3天 异炔诺酮 片剂2.5mg/片 5mg/片 1-3天,7,天然孕激素生产,从山药或大豆中 提取薯蓣皂甙元,黄体酮,地屈孕酮,口服黄体酮 须微粒化后才可被生物利用 甾体负荷大 非-孕激素样代谢产物 嗜睡,地屈

4、孕酮 口服低剂量生效 甾体负荷小 单一的孕激素效应,专利技术 九个步骤 九个月时间 花费昂贵,8,孕激素的结构比较黄体酮和地屈孕酮,Schindler et al Maturitas 46, Suppl. 1, 87, 2003,地屈孕酮,黄体酮,碳原子6-7之间多了一个双键 9、10位碳原子上的氢原子和甲基与天然孕激素反向,9,地屈孕酮,CH3,CO,CH3,CH3,O,H,地屈孕酮与醋酸甲羟孕酮（ MPA）比较,醋酸甲羟孕酮(MPA),CH3,Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S7-S16.,10,CH3,O,?,10,O,OH,C,CH,地

5、屈孕酮与炔诺酮比较,炔诺酮,Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S7-S16.,地屈孕酮,CH3,CO,CH3,CH3,O,H,11,黄体酮和孕激素类药物的生物活性,Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S/-S16,P: 孕激素活性 Anti-E:抗雌激素活性 E:雌激素活性 A:雄激素活性 GlucoC: 糖皮质激素活性 Anti-MC:抗盐皮质激素活性,12,各种孕激素的生物学活性比较,13,各种孕激素的生物学活性比较,14,非绝经期妇女子宫内膜分泌期观察到的理想形态学评分,总体形态学评分,不使用孕

6、激素,炔诺酮,dl-甲基炔诺酮,醋酸甲羟孕酮,地屈孕酮,孕酮,孕激素有效促使绝经期女性子宫内膜转入分泌期,15,达芙通用药后 子宫内膜形态图（2）,中晚分泌期 间质蜕膜样细胞（HE 200倍）,16,达芙通用药后 子宫内膜形态图（2）,中晚分泌期 间质蜕膜样细胞（HE 200倍）,17,King RJ, Whitehead MI Fertil Steril. 1986 Dec;46(6):1062-6.,比较不同的口服孕激素促使子宫内膜达到分泌期的剂量,18,1. Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S7-S16.2. Cagnacci A et

7、al. Maturitas. 2004;48:456-462.,常用孕激素制剂的差异,19,地屈孕酮药理学特征 20mg/d不影响内源性血浆孕酮水平,Balasch J, Vanrell J, Rivera F et al. Fertil Steril 1980;34(1):21-23.,-8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16,20 15 10 5 0,时间（天数）,孕酮的血药浓度（ng/ml）,排卵,月经,达芙通20mg/d 对照组,推荐剂量范围内，不抑制女性排卵, 无升BBT作用,20,四、孕激素的基本用法,单孕激素 雌、孕激素序贯疗法 雌、孕激素联合周期法 雌

8、、孕激素联合连续法,21,各种HT方案的示意图,使用雌激素 使用孕激素,A 连续序贯法,B 周期序贯法,C 连续联合法,D 周期联合法,22,五、孕激素的临床应用,功血 闭经和月经失调 黄体功能不足 痛经 子宫内膜增生症及内膜息肉 先兆流产和习惯性流产 子宫内膜异位症 经前期综合征 辅助生殖治疗 围绝经期激素补充治疗,23,月经初潮后的最初2年,50-80%为无排卵周期 部分排卵周期 排卵周期 围绝经期：约20的绝经过渡期妇女出现无排卵功血。,Caruso-Nicoletti M et al. Ital J Ped 2003; 29:110-113.,无排卵型功血 青春期：HPO轴不成熟 围绝

9、经期：HPO轴功能衰退 有排卵型功血 黄体功能不全,1. 功 血,24,无排卵功血的内膜特性,雌激素过度刺激，无孕激素拮抗 子宫内膜增殖/增生 雌激素的影响：子宫内膜血管增多，血管生成，前列腺素形成 缺少孕激素稳定和转化内膜的作用 溶酶体不稳定 内膜脆性增加 不规则脱落,A. Jakimiuk 12.ISGE Congress, 2006,25,功血治疗-止血,内膜萎缩法（内膜7mm,出血量大） 妇康片:止血效果好，但肝功影响大。8 q12h-q8h，血止后每三天递减（加用雌激素可减少妇康片用量） MPA:止血效果略逊妇康片，对肝功影响小。610mg，q8h，止血后递减 内膜脱落法（内膜7mm

10、,出血量小） 黄体酮 20mg/d*3-5d MPA 8mg/d*7-10d 达芙通20mg/d*5-7d 妇康片 5mg/d*7-10d 妇宁片8mg/d*7-10d,26,功血治疗-调节周期,人工周期 雌、孕激素序贯疗法 后半周期 月经后半周期用孕激素1014天（MPA10mg/d，达芙通20mg/d等）,27,使用地屈孕酮治疗月经周期不规则和功能失调性子宫出血,Tabaste JL et al. Rev Fr Gynecol Obstet 1984;79:19-25,地屈孕酮可有效缩短月经周期,28,2. 闭经,29,后半周期疗法 序贯法调节周期 雌激素21-22天 孕激素末10天,3.

11、月经失调,E,P,P,30,特点： -保持正常月经周期 -对青春期后HPO轴的发育成熟没有影响 -不抑制排卵 -对中枢无致热作用 -无雄激素样作用 使用方法：于月经周期第11-25天服用地屈孕酮， 每次服用10mg，每天2次,Data on file Clinical Expert Report 2001. International SmPC Dydrogesterone, April 8, 2003.,地屈孕酮是青春期月经失调的理想制剂,31,痛经 是由于分泌期子宫内膜合成的前列腺素 (PGF2) 引起子宫肌层收缩而造成的 孕激素治疗 地屈孕酮 ：通过降低前列腺素的合成率而发挥疗效。 于月

12、经周期第5-25天服用10mg/次，bid ，至少服用3个周期,Speroff L et al. Clinical Gyn Endo and Infert 1999; 6:566.,4. 痛经,32,基线对照, 测定经血中的前列腺素含量 分别在3个对照周期和6个治疗周期（地屈孕酮10mg x 2 / 天， 周期第5-25天） 采集7位痛经志愿者的血样,地屈孕酮治疗痛经的作用机制,Zahradnik HP. Fortschr Med 1984; 102(79):79-82.,0,10,20,30,40,50,基线时,使用地屈孕酮后,46.1 26.9,11.8 3.1*,* P0.05,经血中的

13、 PGF2水平 (ug),33,67名青春期女性 (平均年龄为 16.8岁) 于月经周期第5-25天使用地屈孕酮10mg/次， 每天2次，共6个周期 结果: 49% - 治疗1个周期后疼痛消除 31% - 治疗1个周期后疼痛减轻 93% - 治疗有效 (62/67名患者),地屈孕酮治疗青春期女性痛经,Ohlenroth G, Hatzmann W. Med Welt 1982; 33:645- 646.,34,5.子宫内膜增生症,简单型子宫内膜增生：后半周期法，月经周期后半周期，用10-14天，连用36周期 MPA 10mg，qd 地屈孕酮10mg Bid 复杂型子宫内膜增生：全周期法，月经周

14、期5-25天，连用3周期 MPA 10mg20mg/d 地屈孕酮10mg Bid 不典型子宫内膜增生:连续用药 MPA 20mg40mg/d,连用3个月 乙酸孕酮 500mg/w，连用3个月 氯地孕酮 24mg/d，连用3个月 醋酸甲地孕酮分散片，160mg/d,连用3个月,35,6. 子宫内膜息肉,达芙通 后半周期法 月经周期中期后用药， 10mg Bid 14天，3个月 全周期法 月经周期5-25天10mg，Bid，3个月 MPA： 10mg，qd，三个月复查,36,7. 先兆流产和习惯性流产,机理 调节内膜容受性 纠正黄体功能不足，降低妊娠早期的流产率 协助放松子宫平滑肌，降低子宫的敏感

15、性，有利于妊娠的维持 达芙通：调节母体的免疫功能来发挥孕早期抗流产效应,1. Fanchin R, Righini C, Olivennes F et al. Hum Reprod 1998;13(7):1968-1974. 2. Hidalgo A, Suzano RC, Revuelta MP et al. Gen Pharmacol 1996;27(5):879-885.,37,血清孕激素水平与子宫内膜容受性保持一致,血清孕激素峰值出现在月经周期第2024天（或排卵后的610天），与种植窗完全吻合。,38,早孕丢失发生在黄体中晚期,通常在月经周期第2024天（或排卵后的610天），此时子宫内膜表现出最大的胚胎种植容受性。,39,排斥,还是保护?,滋养层,发育中 的胚胎,母体血供,早孕胚胎,40,母体的胚胎保护性免疫调节,Th1,Th2,蜕膜NK活性,不对称ABs,保护性免疫调节,流产,妊娠,IL-4 IL-10 TGF-2,IL-2 g-IFN TNF-a,41,