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1、26.10.2020,1,第十章人类疾病动物模型,26.10.2020,2,人类疾病动物模型概述,人类疾病动物模型： 是指医学研究中建立的具有人类疾病表现的动物实验对象和相关材料。 应用动物模型是现代医学认识生命科学客观规律的实验方法和手段。 人类疾病动物模型的研究，本质上是比较医学的应用科学。,26.10.2020,3,人类疾病动物模型的定义和意义 人类疾病动物模型的设计原则 动物模型的分类 影响动物模型质量的因素,人类疾病动物模型概述,26.10.2020,4,人类疾病动物模型概述,应用动物模型的意义：1、避免人体实验造成的危害2、可研究平时不易见到的疾病3、可提供发病率低，潜伏期和病程长
2、的疾病的动物模型4、克服复杂因素，增加方法学的可比性5、样品收集方便，实验结果易分析6、有利于更全面地认识疾病的本质,26.10.2020,5,生物医学科研专业设计中常要考虑如何建立动物模型的问题，因为很多阐明疾病及疗效机制的实验不可能或不应该在病人身上进行。常要依赖于复制动物模型，但一定要进行周密设计，设计时要遵循下列一些原则。 1、相似性 2、重复性 3、可靠性 4适用性和可控性 5易行性和经济性,人类疾病动物模型概述,26.10.2020,6,人类疾病动物模型概述,动物模型的设计原则1、相似性 能够找到与人类疾病相同的动物自发性疾病当然最好。例如日本人找到的大白鼠原发性高血压就是研究人类
3、原发性高血压的理想模型，小型猪自发性冠状动脉粥样硬化是研究人类冠心病的理想模型；自发性狗类风湿性关节炎与人类幼年型类风湿性关节炎十分相似，也是一种理想模型，等等。 与人类完全相同的动物自发性疾病模型毕竟不可多得，往往需要人工加以复制。为了尽量做到与人类疾病相似，首先要注意动物的选择。其次，为了尽可能做到模型与人类相似，还要在实践中对方法不断加以改进。 如果动物模型与临床情况不相似，在动物身上有效治疗方案就不一定能用于临床，反之亦然。,26.10.2020,7,2、重复性 理想的人类疾病动物模型应该是可重复的，应是可标准化的，不能重复的动物模型是无法进行应用研究的。 为了增强动物模型复制时的重复
4、性，必须在动物品种、品系、年龄、性别、体重、健康情况、饲养管理；实验及环境条件，季节、昼夜节律、应激、室温、湿度、气压、消毒灭菌；实验方法步骤；药品生产厂家、批号、纯度规格、给药剂型、剂量、途径、方法；麻醉、镇静、镇痛等用药情况；仪器型号、灵敏度、精确度；实验者操作技术熟练程度等等方面保持一致，因为一致性是重复性的可靠保证。,人类疾病动物模型概述,26.10.2020,8,3、可靠性 复制的动物模型应力求可靠的反映人类疾病，即可特异地可靠地反映该种疾病或某种机能、代谢、结构变化。同时应具备该种疾病的主要症状和体征，并经受一系列检测 (如心电图、临床生理、生化指标检验、病理切片等) 加以证实。若
5、易自发地出现某些相应病变的动物，就不应加以选用，易产生与复制疾病相混淆的疾病者也不宜选用。,人类疾病动物模型概述,26.10.2020,9,4适用性和可控性 设计复制人类疾病动物模型，应尽量考虑在今后临床能应用和便于控制其疾病的发展，以便于开展研究工作。,人类疾病动物模型概述,26.10.2020,10,5易行性和经济性 复制动物模型设计，应尽量做到方法容易执行和合乎经济原则。 小动物如大小鼠、地鼠、豚鼠等也可以复制出十分近似的人类疾病模型。它们容易做到遗传背景明确，体内微生物可加控制，模型性状显著且稳定，年龄、性别、体重等可任意选择，而且价廉易得、便于饲养管理，因此可尽量采用。 除非不得已或
6、一些特殊疾病（如痢疾、脊髓灰白质炎等）研究需要外，尽量不用灵长类动物。除了在动物选择上要考虑易行性和经济性原则外，在模型复制的方法上、指标的观察上也都要注意这一原则。,人类疾病动物模型概述,26.10.2020,11,动物模型的分类 按产生原因分类 按系统范围分类 按模型种类分类,人类疾病动物模型概述,26.10.2020,12,按产生原因分类： 1、诱发性或实验性动物模型（Experimental Animal Models） 2、自发性动物模型（Spontaneous Animal Models） 3、抗疾病型动物模型（Negative Animal Model） 4、生物医学动物模型（B
7、iomedical Animal Model）,人类疾病动物模型概述,26.10.2020,13,人类疾病动物模型概述,动物模型的分类按产生原因分类： 1.诱发性动物模型：又称为实验性动物模型，是指研究者通过使用物理的、化学的、生物的或复合的致病因素作用于动物，造成动物组织、器官或全身一定的损害，出现某些类似人类疾病时的功能、代谢或形态结构方面的病变。,26.10.2020,14,诱发性疾病动物模型具有能在短时间内复制出大量疾病模型，并能严格控制各种条件使复制出的疾病模型适合研究目的需要等特点，因而为近代医学研究所常用，特别是药物筛选研究工作所首选。但诱发模型和自然产生的疾病模型在某些方面毕竟
8、存在一定差异。因此在设计诱发性动物模型要尽量克服其不足，发挥其特点,人类疾病动物模型概述,26.10.2020,15,人类疾病动物模型概述,物理因素 ：机械损伤、放射线损伤、气压、手术 化学因素 ：化学药致癌、化学毒物中毒、强酸强碱烧伤、某种有机成分的增加或减少导致营养性疾病等。 生物因素 ：细菌、病毒、寄生虫、生物毒素等。 复合因素 ：应用单一因素诱发难以达到实验的要求时,26.10.2020,16,人类疾病动物模型概述,2.自发性动物模型：指实验动物未经任何人工处置，在自然条件下动物自然发生、或由于基因突变的异常表现通过遗传育种保留下来的动物模型。 利用这类动物疾病模型来研究人类疾病的最大
9、优点，就是疾病的发生、发展与人类相应的疾病很相似，均是在自然条件下发生的疾病，其应用价值就很高，但是这类模型来源较困难，不可能大量应用。,26.10.2020,17,一般自发性动物模型的获得是通过对各种动物的疾病进行大规模的普查，以发现自发性疾病的病例，然后通过遗传育种，将这种自发性疾病模型保持下来，并培育成具有特定遗传性状的突变系，以供研究。近年来许多动物遗传病的模型就是通过这样的方法建立的。在这方面小鼠和大鼠的各种自发性疾病模型开发和应用得最多。如:自发性高血压大鼠、肥胖症小鼠、脑中风大鼠等。这类模型在遗传病、代谢病、免疫缺陷病、内分泌疾病和肿瘤等方面的应用正日益增多。,人类疾病动物模型概
10、述,26.10.2020,18,人类疾病动物模型概述,突变系的遗传疾病很多，可分为代谢性疾病、分子疾病和特种蛋白质合成异常性疾病。近交系的肿瘤模型随实验动物种属、品系的不同，其肿瘤的发生类型和发病率有很大差异。,26.10.2020,19,人类疾病动物模型概述,必须指出，以上两种动物模型各有其优缺点。事实上很多疾病可用不同方式获得。例如已知有不少自发性肿瘤模型，也可用各种致癌剂诱发产生肿瘤模型。值得注意的是它们在发病机理和疾病内在特征方面存在着各自的特点。如自发性肿瘤和诱发性肿瘤对药物的敏感性有明显区别。此外，大部分自发性动物模型是通过人为定向培育而成的，毕竟不同于人类自然发病情况，因此，自发
11、和诱发模型所具有的优缺点只是相对的。对使用者来说，最重要的是所选择的模型究竟能否达到研究目的。,26.10.2020,20,3.抗病性动物模型: 是指特定的疾病不会在某种动物身上发生，从而可以用来探讨为何这种动物对该疾病有天然的抵抗力。如哺乳动物均易感染血吸虫病，但居住于洞庭湖流域的东方田鼠却不能复制血吸虫病。 4.生物医学动物模型: 是指利用健康动物生物学特征来提供人类疾病相似表现的疾病模型。如：兔胸腔的特殊结构。,人类疾病动物模型概述,26.10.2020,21,人类疾病动物模型概述,按系统范围分类 1.疾病的基本病理过程动物模型：是指各种疾病共同性的一些病理变化过程模型。 疾病的基本病理
12、过程：致病因素在一定条件下作用于动物，使动物组织、器官或全身造成一定病理损伤，出现各种功能、代谢和形成结构的变化，其中有些变化是各种疾病都可能发生的，不是各种疾病所特有的一些变化，如发热、缺氧、水肿、炎症、休克、弥漫性血管内凝血、电解质紊乱、酸碱平衡障碍等。,26.10.2020,22,2.各系统疾病动物模型：是指与人类各系统疾病相应的人类疾病动物模型。 如心血管、呼吸、消化、造血、泌尿、生殖、内分泌、神经、运动等系统疾病模型，还包括各种传染病、寄生虫病、地方病、维生素缺乏病、物理损伤性疾病、职业病和化学中毒性疾病的动物模型。,人类疾病动物模型概述,26.10.2020,23,（三）按模型种类
13、分类 疾病模型的种类包括整体动物、离体器官和组织、细胞株等。整体动物模型是常用的疾病模型之 一，也是研究人类疾病的常用手段。,人类疾病动物模型概述,26.10.2020,24,人类疾病动物模型概述,按中医药体系分类 根据中医证分类，动物模型可分为阴虚、阳虚动物模型、气虚动物模型、血虚动物模型、脾虚和肾虚动物模型、厥脱证动物模型等。 按中药理论分类，人类疾病动物模型包括解表药动物模型，清热药、泻下药、祛风湿药、利水渗湿、温里药、止血药、止咳药、化痰药、平喘药、安神药、平肝息风药、补益药、理气药、活血化瘀药等动物模型。,26.10.2020,25,人类疾病动物模型概述,影响动物模型的因素1、致模因
14、素对动物模型复制的影响 应明确研究目的，清楚相应人类疾病的发生、临床症状和发病机制，熟悉致病因素对动物所产生的临床症状和发病情况，致病因素的剂量。 2、动物因素对动物模型复制的影响 品种、品系、年龄体重、性别、生理状态等,26.10.2020,26,3、实验技术因素对动物模型的影响实验季节、昼夜过程、麻醉深度、手术技巧、实验给药、对照组的影响等。 4、环境因素和营养因素对复制动物模型的影响 复制模型的成败往往与环境的改变有密切关系。拥挤、饮食改变、过度光照、噪音、屏障系统的破坏等，任何一项被忽视都可能给模型动物带来严重影响。,人类疾病动物模型概述,26.10.2020,27,动物模型的制作,1
15、、查找文献并咨询动物实验所需动物和条件是 否可行，了解前人所积累的经验，避免低水平的重复或缺乏科学依据的盲动所造成人力 物力的浪费； 2、从动物品种、品系、年龄、性别、体重、生物学特点、动物微生物污染级别等方面选取最可比拟的动物，不可认为选越高级动物可比性越高。,26.10.2020,28,第二节 免疫缺陷动物,26.10.2020,29,免疫缺陷动物 是指由于先天性遗传突变或用人工方法造成一种或多种免疫系统组成成分缺陷的动物。 免疫缺陷动物的分类先天性免疫缺陷动物：T淋巴细胞功能缺陷动物：裸小鼠、裸大鼠B淋巴细胞功能缺陷动物：CBA/N小鼠NK细胞功能缺陷动物：Beige小鼠联合免疫缺陷动物
16、：SCID小鼠获得性免疫缺陷及其相关的AIDS动物模型：小鼠AIDS模型、猴AIDS模型、黑猩猩的HIV感染模型,26.10.2020,30,裸小鼠(nu)指先天性无胸腺的裸小鼠。导致这种异常状态的裸基因（nu）是一个隐性突变基因，位于11号常染色体上。目前裸基因已经回交到不同的小鼠品系中，即导入不同的遗传背景。带有裸基因的小鼠品系包括：NIH-nu、BALB/c-nu、C3H-nu和C57BL/6-nu等。各个品系裸小鼠因其遗传背景不同，所表现的细胞免疫反应和实验检查指标也不尽相同。,26.10.2020,31,裸小鼠(nu),带有纯合裸基因（nu/nu）的小鼠具有的主要特征：全身无毛，呈裸体外表，无胸腺，缺乏成熟T细胞的辅助、抑制及杀伤功能，B细胞功能基本正常。成年裸小鼠较普通鼠具有较高的NK细胞活性。 裸小鼠的应用：肿瘤学、微生物学、免疫学、寄生虫学、毒理学等基础医学的研究中,26.10.2020,32,26.10.2020,33,裸大鼠（ rnu） 基因符号为rnu，纯合子裸大鼠（rnu/rnu）具有与裸小鼠基本相
