手性药物的拆分技术编订

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1、手性药物的拆分技术,蔡 正 艳 2011-2-22,对映异构体和消旋体晶体,R,S,RRR RRR RRR,SSS SSS SSS,RS,RRR RRR RRR,SSS SSS SSS,RSRS SRSR RSRS,RSSR SSRR RSRS,聚集体(conglomerate),消旋体,光学异构体和消旋体晶体间区别,对偏振光的折射不同 填充方式不同(固体),光学异构体 填充方式：P21 Mp 108oC d=1.417,外消旋体 填充方式：Pna21 Mp 89oC d=1.390,手性化合物的合成策略,各制备方法应用统计,H： 使用频率高; M： 中等频率，有一些问题; L 较少使用，问题

2、较多,拆分技术定义及其分类,拆分(resolution)技术：将外消旋体中的二个对映异构体分开，得到光学活性产物的一种方法 特点：操作简便、实用性强、重现性好 核心：创造不对称环境 方法学分类： 结晶拆分法(物理拆分法、化学拆分法) 动力学拆分法 (生物催化的动力学拆分) 复合拆分和包合拆分法 色谱拆分法,一 手性药物的结晶拆分法(最常用),直接结晶法：利用外消旋体具有形成聚集体(conglomerate)的性质，两个异构体分别各自聚结、自发地以纯结晶形式析出 分类： 自发结晶拆分法 优先结晶拆分法 逆向结晶拆分法 外消旋体的不对称转化和结晶拆分法 在光学活性溶剂中的结晶拆分法 间接结晶法：将

3、外消旋体与光学纯的化合物形成非对映异构体，利用非对映异构体的溶解度差别，使其中一个异构体结晶析出,1 自发结晶拆分法(spontaneous resolution),巴士德(Pasture) 结晶酒石酸 左旋体半面结晶向左，右旋体半面结晶向右 自发结晶拆分:指外消旋体在结晶的过程中，自发的形成聚集体,利用所生成的结晶体之间互为镜像的关系而将其拆分 应用条件：聚集体特性(510%)，有晶体形状 应用较少,对非聚集物(如液体)的化合物进行衍生化转变成具有聚集物的特性,对映异构体和消旋体晶体,R,S,RRR RRR RRR,SSS SSS SSS,RS,RRR RRR RRR,SSS SSS SSS

4、,RSRS SRSR RSRS,RSSR SSRR RSRS,聚集体(conglomerate),消旋体,2 优先结晶法(preferential crystallization),定义：在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入其中一个对映异构体的晶种，造成两个对映异构体具有不同的结晶速率，进行拆分 条件：能形成具有稳定结晶形式聚集体的外消旋体 应用： 1934年 肾上腺素盐酸组氨酸的拆分 20世纪50年代 氯霉素中间体的拆分 20世纪6070年代，工业用丙烯腈拆分制备L-谷氨酸(1.3吨/年) 氨基酸的拆分,循环优先结晶法,操作： 拆分时，先将外消旋体制成过饱和溶液 加入其中任何一种较纯的旋光体(

5、如右旋体)作晶种 冷却析出右旋体的晶体后，迅速分离 因右旋体的大量析出，使溶液中左旋体的量多于右旋体，再往溶液中加入外消旋体使其成为过饱和溶液 重复如前的操作，则可得大量的左旋体 如此可交叉循环拆分多次 应用： 默克 拆分甲基多巴的硫酸氢盐制备抗高血压药物L-甲基多巴,优先结晶法拆分指数及其影响因素,拆分指数(resolution index, RI) RI = W产物ep W晶种/ E过量 RI1时，有效 RI1时，无效 采用优先结晶拆分法拆分规律 外消旋体的盐(如盐酸盐、硫酸盐等)比形成共价外消旋体更容易通过优先结晶法拆分。 溶解度比(ax= SR/SA，SR和SA分别为外消旋体和一种对映

6、异构体的溶解度)2更有利于优先结晶法拆分 适当的搅拌速度对促进晶体的生长有利 所使用晶种的颗粒大小和组成必须均一 尽可能减少溶液中存在的其它粒子和颗粒，以免成为所不期望的晶核影响结晶,3 逆向结晶法,定义: 在饱和的外消旋体溶液中加入可溶性某一种构型的异构体如：(R)-异构体，添加的(R)-异构体就会吸附到外消旋体溶液中的同种构型异构体结晶体的表面，从而抑制了这种异构体结晶的继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的(S)-异构体结晶速度就会加快，从而形成结晶析出。 如：在外消旋的酒石酸钠铵盐的水溶液中溶入少量的(S)-(-)-苹果酸钠铵或(S)-(-)-天冬酰胺时，可从溶液中结晶得到(R, R)-

7、(+)-酒石酸钠铵 条件： 能形成聚集体的化合物 添加物必须和溶液中的化合物在结构和构型上有相关之处。这样所添加的物质才能嵌入生长晶体的晶格中，取代其正常的晶格组份并能阻止该晶体的生长,逆向结晶法拆分实例,4 外消旋体的不对称转化和结晶拆分,将拆分和外消旋化的过程同时进行，也有称之为动态动力学拆分 一级不对称转化:指在外部手性试剂的作用下，溶液中对映异构体之间的平衡发生移动，产生非等量的关系，形成外消旋体的不对称转化和结晶拆分。这种转化通常发生在非对映异构体之间 二级不对称转化：指在平衡混合物中，其中一个对映异构体自发缓慢的结晶或加入纯对映异构体晶种结晶时，由于其结晶速度比平衡速度慢，则溶液中

8、的平衡不断被打破，形成外消旋体的不对称转化和结晶拆分。这种情况又被称为“结晶诱导的不对称转化”，是将外消旋体转变成单一纯对映异构体 最适合用于羰基a手性碳原子上含有H原子的羰基化合物。在碱性条件下，羰基a手性碳原子上的H通过烯醇化发生外消旋,植物生长调节素(paclobutrazol)的前体酮的不对称转化和结晶,非甾体抗炎药物萘普生(naproxen)的不对称转化和拆分,(+)-萘普生甲酯87%收率 萘普生甲酯是一个聚集体 其中一个对映异构体的结晶将同时伴随着另一个对映异构体的消旋化 此外，萘普生的乙胺盐溶液也可以用上述方法拆分，拆分收率达90%,缩胆囊素拮抗剂消旋和拆分,消旋后与樟脑磺酸(C

9、AS)成盐析晶 Merck公司 “一锅煮”法 6公斤生产规模,氨基酸及其衍生物不对称转化和结晶拆分,一般方法： 通常将氨基酸制备成N-酰基氨基酸，在溶液或熔融的条件下均可发生外消旋化 将氨基酸的氨基和醛类化合物，如丁醛、水杨醛反应形成希夫碱也可促进其外消旋化,5 在光学活性溶剂中的结晶拆分,定义：是指使用光学活性的溶剂或含有一定量的光学活性物质作为共溶质的非手性的溶剂来进行对映异构体的结晶分离 发展及现状： 19世纪末，Vant Hoff等 发现对映异构体在光学活性溶剂中溶解度存在差异 迄今为止，用这一原理仅得到一些对映异构体过量的结晶，未能真正实现拆分的目的 对映异构体在光学活性溶剂中溶解度

10、大致可以分为两大类： 普通含手性的有机化合物。溶解度虽有一些差别，但差别并不很大 含手性的有机金属络合物。在含羟基的光学活性溶剂中(或含有光学活性的离子化合物的非手性溶剂中)的溶解度有较大的差异。原因可能是由于手性有机金属络合物的(+)或(-)离子与光学活性溶剂有较强的非对映异构体络合物,6 间接析晶法,两种非对映异构体盐溶解度存在差异 应用条件： 所形成的非对映异构体盐中至少有一个能够结晶； 两个非对映异构体盐的溶解度差别必须显著 两个非对映异构体之间不能发生相互作用生成复盐或加成化合物 两种非对映异构体在固态情况下不能发生部分混合形成固体溶液 应用范围：酸、碱、醇、酚、醛、酮、酰胺及氨基酸

11、的外消旋体 影响因素： 拆分剂的选择 溶剂的选择,非对映异构体的形成和拆分原理,7 “交互拆分”(reciprocal resolution)和“相互拆分”(mutual resolution),相互拆分：两对对映异构体，溶解度存在差异， 假设d Ad B/l Al B对映体溶解度较小，则可以加入d Ad B(或l AlB)晶种，使其中一种同构型的盐优先析出。 此时在溶液中还存在着一个溶解度较小的盐和另一对溶解度较大对映体盐，采用上述加入晶种的结晶方法就可以得到四个光学活性化合物。 不需光学纯的拆分剂，拆分方法更加经济实用。 前提条件是使用拆分剂的逆向拆分必须是可行的。,N-苄氧羰酰丙氨酸和麻

12、黄碱的正常拆分、交互拆分及相互拆分,a该方法是用于富含(+)-Z-Ala的Ala拆分；b加入(+,+)盐为晶种；c加入(-,-)盐为晶种； d (+)-Z-Ala(-)-Eph 和(-)-Z-Ala(+)-Eph的非对映异构体盐未结晶得到。,麻黄碱,N-苄氧羰酰基丙氨酸,磷霉素(fosfomycin)与()-a-苯乙胺的相互拆分,8 半量拆分方法(平衡法),半量拆分法中拆分剂的用量是被拆分化合物量的一半，另一半采用无光学活性的酸和碱。因溶液中存在四种盐的平衡，所以又称之为“平衡法”。,或,优点: 节约拆分剂的用量，且有时可增大溶解度的差异。,半量拆分方法应用,非甾体抗炎药物萘普生的拆分,抗结核

13、药物乙胺丁醇的中间体2-氨基丁醇的拆分,改进： 我国发现用硫酸代替盐酸所得到的效果更好 匈牙利专利报道 2-氨基丁醇：D-酒石酸4:1（摩尔比） 甲苯甲醇混合溶剂析晶 得一中性的盐 二份(+)2-氨基丁醇与一份酒石酸组成 效果比较好,间接析晶法拆分剂的选择原则,原则1（物理和化学性质要求）： 拆分剂必须和被拆分的外消旋体容易形成非对映异构体盐，且易从分离后的非对映异构体中除去 在普通的溶剂中，所形成的两个非对映异构体盐的溶解度差别必须显著。即其中一个非对映异构体盐能较易地形成而结晶析出 拆分剂必须来源方便，价格低廉，易于制备或获得，在解析以后回收率高 拆分剂本身的化学性质稳定，光学纯度高 原则

14、2（化学结构特征要求）： 碱性或酸性基团与手性中心的距离要近 引入多个的极性基团且位于关键官能团的邻近，有利于在与对映异构体成盐时，造成两个以上的接触点，提高了拆分能力 增加拆分剂的酸、碱性，特别是当被拆分的外消旋物是弱酸弱碱时则更为重要,常见药物的拆分实例,用于手性酸和内酯拆分的拆分试剂,生物碱,萜类化合物,合成的胺类化合物,氨基酸及其碱性的衍生物也用作手性羧酸的拆分剂,用于手性碱拆分的拆分试剂,酒石酸及其酰基衍生物是拆分碱性化合物的常用试剂 是一个多元酸，拆分时使用量与被拆分物摩尔比为1:1，得的是非对映异构体的酸式盐 酰基衍生物酸性比酒石酸强 芳酰基的引入提供了额外的作用基团增强了酰基衍

15、生物对被拆分物的非对映体的识别，并且使所形成的非对映体更易结晶,用于手性碱拆分的拆分试剂,脱氧胆酸拆分水溶性比较高的胺，效果比较好,扁桃酸及其衍生物和Mosher酸可拆分伯胺、仲胺类化合物,酸性比较强的樟脑磺酸和(S)-(+)-1,1-联萘基磷酸(pKa = 2.5)可作为难以拆分的叔胺类化合物的拆分剂,用于氨基酸拆分的拆分试剂,在有机合成中，外消旋氨基酸的拆分通常使用其保护的形式，大多数为氨基酰化的产物，如：N-乙酰基、N-甲酰基、N-苯甲酰基、N-对甲苯磺酰基、N-邻苯二甲酰基、N-苄氧羰基、N-(对硝基苯基)亚磺酰基 外消旋氨基酸的氨基酰化产物成为了酸性化合物，可通过使用碱性拆分剂拆分，

16、如：番木鳖碱、奎宁及麻黄碱 氨基酸可直接用手性酸作拆分剂进行拆分，而不必将氨基酸进行保护，如：可用扁桃酸进行氨基酸的拆分；10-樟脑磺酸拆分2-叔丁基甘氨酸,用于拆分手性羟基化合物的拆分试剂,含有羟基的化合物有醇、二醇、硫醇、二硫醇和酚 对醇类化合物的拆分通常采用酯衍生化的方法 早期使用邻苯二甲酸酐和醇反应制成邻苯二甲酸单酯，再利用其中一个游离的羧基和手性的碱性拆分剂形成非对映异构体的盐 现在可将醇直接和手性的羧酸反应形成非对映异构体的酯，通过结晶的方法或色谱分离的方法来进行拆分 常用的手性拆分剂有： 扁桃酸及其衍生物和Mosher酸、10-樟脑磺酸等 二醇化合物含有双羟基，在转变成酯时通常转变为单酯即可 -莰烷酸还可以用于手性含酚类化合物的拆分 利用手性的异氰酸酯，如：(R)-萘乙基异氰酸酯和胺类化合物反应形成非对映体的氨基甲酸酯同样可以达到目的。这一方法对难拆分的醇，特别是叔醇的拆分也可以得到较好的结果,用于手性