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1、1,药 物 化 学Medicinal Chemistry,2,第五章 消化系统药物 Digestive System Agents,根据临床治疗目的：,3,掌握西咪替丁、雷尼替丁的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途 熟悉抗溃疡药物的结构类型和作用机制 熟悉奥美拉唑的结构、化学名称及用途 了解西咪替丁的合成路线,学习要求:,第一节 抗溃疡药 (Anti-ulcer Agents),4,发病原因： 消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，是由胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤。 发生溃疡的基本原因：胃酸分泌过多，胃粘膜抵抗力下降，或两者兼而有之。,抗溃疡药是针对溃疡发生的原因，减少胃酸的分泌或保护胃
2、黏膜来起作用的。,5,根据胃酸分泌机制：,抑制攻击因子的药物: 中和过量胃酸的抗酸药 抑制胃酸分泌的抗胆碱能药 H2-受体拮抗剂-西咪替丁 抗胃泌素药 质子泵抑制剂-奥美拉唑 加强保护因子的药物: 粘膜保护药,6,各类抗胃溃疡药物,一、抗酸药,7,各类抗胃溃疡药物,二抑制胃酸分泌药 抗胆碱能药物 H2受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂,8,各类抗胃溃疡药物,三粘膜保护药 枸椽酸铋钾 硫糖铝,9,各类抗胃溃疡药物,四抗微生物药物 长期以来，医学界认为： 胃内几乎是无菌的 1982年发现幽门寄生的螺杆菌 找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因 根除该菌可治疗消化性溃疡,10,电镜下幽门螺杆菌,11
3、,幽门螺旋杆菌这一重大发现是现代消化疾病研究领域中的里程碑事件 澳大利亚科学家Marshall和Warren获得2019年度诺贝尔医学奖,12,抗微生物药物,13,胃壁细胞分泌胃酸的过程与药物作用示意图：,14,1.组胺，Ach，胃泌素G等刺激胃壁细胞底边膜 上的受体，引起第二信使cAMP和Ca2+的增加。 2.经cAMP和Ca2+的介导激活蛋白激酶，刺激由细 胞内向细胞顶端传递。 3.在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分 泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵（H+/ K+-ATP酶）移至分泌性胃管，将H+从胞质泵向 胃腔，与从胃腔进入胞浆的K+交换，H+与从顶端 膜转运至胃腔的Cl-
4、形成盐酸。,胃壁细胞分泌胃酸的过程：,15,组胺刺激增加的第二信使cAMP的作用比由乙酰胆碱和胃泌素刺激增加的钙离子的作用大得多，故组胺H2受体拮抗剂抑制胃酸生成的作用远大于抗胃泌素药。 H+/K+-ATP酶（胃质子泵）作为胃酸分泌的最后一步，质子泵抑制剂抑制该酶的活性，故可以完全阻断任何刺激引起的胃酸分泌。,16,H2-受体拮抗剂,咪唑类（第一代）：,呋喃类（第二代） ：,噻唑类（第三代） ：,西咪替丁,雷尼替丁,法莫替丁 尼扎替丁,一、 H2-受体拮抗剂,17,法莫替丁,尼扎替丁,雷尼替丁,呋喃类,噻唑类,咪唑类,西咪替丁,18,结构与命名,N-甲基-N”-2-(5-甲基-1H-咪唑- 4
5、-基)-甲基硫代-乙基-N-氰基胍,代表药物西咪替丁,19,发现,组胺的作用 在20世纪40年代，发现 涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节,20,抗组胺药物,有效地减弱组胺的许多反应 抗过敏疾病 (现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂) 但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用,21,H1受体和H2受体,人们猜想： 存在组胺受体的两个亚型 H2受体 可能在胃壁细胞存在 与胃酸分泌有关,22,开始研究H2受体拮抗剂,1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作 要得到抑制胃酸分泌的药物 抗胃溃疡,23,组胺的结构改造,从组胺的结构改造出发 因H1受体拮抗剂无抑
6、制胃酸分泌的作用,不变部分,可变部分,24,25,发现微弱作用的拮抗剂,四年研究200多个组胺衍生物 发现N胍基组胺有抗H2受体作用 证实了设想,26,第一个H2受体拮抗剂,侧链增长为四碳原子 链端换为碱性较弱的甲基硫脲 拮抗作用较N胍基组胺强100倍，且选择性好 口服无效,27,动态构效分析方法,28,咪丁硫脲的结构分析,组胺 1，4互变异构体（近80%） 阳离子只占少部分（约3%）,29,咪丁硫脲的结构分析,咪丁硫脲 阳离子(分子数为40%) 1，4互变异构体最少 两者占优势的质点各不相同,30,研究方向,假设： 如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强 1，4互变异构体为组胺
7、的优势质点 明确研究方向 通过基的变化，增加1，4互变异构体的量,31,甲硫咪脲,侧链次甲基换成硫原子 形成吸电子的含硫四原子链 环的5 位接上的甲基 使环上电子云密度增加,32,甲硫咪脲证实了设想,生理pH下，甲硫咪脲的1，4异构体占优势 体外试验：拮抗活性比咪丁硫脲强8-9倍 体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍 活性和安全性都达到临床试验的要求,33,甲硫咪脲,在初步的临床研究中，观察到 肾损伤和粒细胞缺乏症 试验被迫终止,34,西咪替丁,用电子等排体胍的取代物替换硫脲基 在胍的亚氨基氮上引入氰基 减少碱性 西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求,35,西咪替
8、丁,第一个H2受体拮抗剂药物 1976年在英国率先上市,36,与原有治疗方法比较,传统的胃溃疡治疗方法 抗酸剂和手术 这两种方法都不使人满意,37,西咪替丁在商业上的成功,上市时20美元100粒 药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物,H2-受体拮抗剂西咪替丁的发现是合理药物设计的经典实例,38,39,诺贝尔奖摘录,However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had e
9、arlier mainly been built on chemical modification of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.,40,西咪替丁Cimetidine,第一个上市的H2-受体拮抗剂，一问世很快就成为治疗溃疡病的首选药物。,西咪替丁的主要结构分为三部分： 咪唑环，含硫原子链和取代胍基,由于具有氰基，可导致水解，使西咪替丁不稳定。,41,性质
10、 ：,呈弱碱性，稀矿酸中溶解 氰基在盐酸中水解生成胍 Cu2+结合生成兰灰色沉淀（可与一般胍类化合物区别） 经灼热，放出H2S气体，使醋酸铅试纸显黑色 （大部分H2-受体拮抗剂都含有带硫的四原子链，均可以采用有机破坏后鉴别硫原子的方法进行鉴别）。,42,临床应用,治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发 对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效 中断用药后复发率高，需维持治疗 可用于增强免疫功能,43,西咪替丁的咪唑环与P450酶结合可降低药酶活性，为该酶的抑制剂，可能影响许多药物的代谢速率，合并用药时需加注意。,44,合成路线,45,代表药物-雷尼替丁 Ranitidine,结构特点
11、：,呋喃环代替了咪唑环,第二个上市的H2-受体拮抗剂,46,意义：,Ranitidine的问世突破了曾一度认定的咪唑环 是该类药物与H2-受体识别的必要结构这一假 定。,优点：,1.高效，速效，长效。 2.副作用小，无抗雄性激素作用。,47,结构与命名,N-甲基-N-2- 5-（二甲氨甲基）-2-呋喃基 甲基 硫代 乙基 -2-硝基-1,1-乙烯二胺 盐酸盐,48,理化性质,1，碱性 2，水解性 3，鉴别,49,碱性,pKa(HB+) 6.8 在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解 饱和水溶液呈弱碱性反应 用高氯酸的非水滴定来测含量,50,鉴别反应,胍基的鉴别: ( 硫酸铜氨水) 含硫化合物的
12、鉴别：醋酸铅试纸,51,体内代谢,口服吸收良好 生物利用度为静脉注射量的70% 药物的大部分以原形随尿排出 12小时排除40-50%,52,发现,Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究 开发公司的me-too H2受体拮抗剂药物 开始时研究四唑衍生物，未能成功,53,发现,选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的硷性 终于得到了成功,54,作用,用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高 速效和长效,55,副作用,较西咪替丁小 无抗雄性激素的副作用 与其它药物的相互作用也较小,56,构效关系：,1 2 3,碱性芳杂环
13、或碱性基团取代的芳杂环,中间为易绕曲的四原子链,平面的“脒脲基团”,57,二、质子泵抑制剂,Proton Pump Inhibitor,58,质子泵：H+/K+-ATP酶,作用特点：,1、作用最强。 2、选择性强，副作用小。,.研究工作：,吡啶硫代乙酰胺,替莫拉唑,59,H+K+-ATP酶分布胃壁细胞表层，具有排出 氢离子、氯离子、重吸收钾离子的作用。表现为 向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不 断循环进行，因此H+K+-ATP酶又称为质子泵。 质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与H2受 体不相同。质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸的 最后共同通道的H+K+-ATP酶，与兴奋胃酸分 泌的类型、
14、途径无关，可以治疗各种原因引起的 消化性溃疡。 并且作用最强、选择性高，副作用小。,质子泵抑制剂,60,药物发展,61,代表药物： 奥美拉唑 Omeprazole,结构特点：,苯并咪唑 吡啶环 亚磺酰基，S有旋光性,62,理化性质：,1.弱碱性 2.弱酸性 3.水溶液不稳定，对强酸不稳定。,63,质子泵抑制剂的特点,1、作用面广 2、作用最强 3、作用专一，选择性高，副作用较小,64,奥美拉唑的发现,早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中,65,结构与命名,(R, S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基) 苯并咪唑,66,结构特点,苯并咪唑,吡啶环
15、,联结的亚磺酰基,67,理化性质,弱酸弱碱性 水溶液中不稳定 对强酸不稳定 应低温避光保存,68,制剂,一般作成肠溶胶囊 （奥美拉唑遇酸不稳定）,69,临床应用,治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强5-8倍 对胃及十二指肠溃疡疗效高 速效和长效 对卓、艾二氏综合症患者有效,70,特点,比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。 自2019年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位,71,质子泵抑制剂的缺点,不宜长期连续使用 长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制 导致高胃泌素血症 可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌 希望得到可逆的质子泵抑制剂,7
16、2,已发现一些化合物与H+/K+-ATP酶上的钾离子高亲和性部位作用，而抑制酶的活性。由于该类化合物与酶的结合不同Omeprazole类的二硫键结合，对酸的抑制作用可逆，称为可逆的质子泵抑制剂。,73,可逆的质子泵抑制剂的研发：,H+/K+-ATP酶上的钾离子部位有两个： 1.与钾离子结合而活化的部位（钾离子高亲和 性部位） 2.与氢离子交换而输出钾离子的部位（钾离子 低亲和性部位）,SCH32651,SK&F96067,74,图 54 奥美拉唑 Omeprazole的生物转化 及与H+/K+-ATP酶的不可逆结合,H+ slowly,H+,75,作用机制：,奥美拉唑,螺环中间体,次磺酸,次磺酰胺,HS E,次磺酰胺S S E,螺环中间体,次磺酸,次磺酰胺S S E,螺环中间体,次磺酸,次磺酰胺,次磺酰胺S S E,螺环中间体,次磺酸,HS E,次磺酰胺,次磺酰胺S S E,螺环中间体,次磺酸,H+,HS E,次磺酰胺,次磺酰胺S S E,螺环中间体,次磺酸,76,-H2O +H
