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1、1,肺癌的早期诊断进展,复旦大学附属中山医院白春学,2,如何明显改善肺癌生存率？,发展化疗新药 发展放疗新方法 （适形，呼吸门控） 同步放化疗 发展靶向治疗新药 生物治疗 早期诊断,改善存活率？月,3,目前肺癌的早期诊断流程,胸片 CT,外周肿块,中央型病灶 节段性肺炎、痰血,1. 经皮肺穿刺 - CT或B超引导 2. 纤支镜（TBLB) 3. 电视胸腔镜 - 楔形切除 - 细针穿刺 4. 肺叶切除术,1.痰脱落细胞 2. 纤支镜 3. 经皮细针穿刺 4. 剖胸探察,有研究表明早期诊断显著改善预后！,4,痰细胞学检查,痰的细胞学检查的特异性高（98） 但敏感性低（65）,5,HRCT 单纯毛玻
2、璃影GGO（非实性结节） 混杂性结节（亚实性结节） 实性结节,早期肺癌CT表现,6,单纯毛玻璃影 Pure GGO: AAH,癌细胞匍匐式生长,单纯毛玻璃影,7,混杂性结节(亚实性)Mixed GGO,onset,2 yrs later,8,肺泡完全塌陷, 实质性肿块,实性结节 solid nodules,9,第四代: 64 排 放射剂量 (50 mAs) 扫描层厚 10 mm 扫描时间 12 sec 可检测病灶 3 mm 敏感性90% ( 结节 10 mm: 95%),低剂量螺旋CT（LDCT）,10,日本抗肺癌联合会的经验,Kakinuma, 2003,11,PET 在肺癌中的应用,诊断与
3、鉴别诊断 分期 治疗计划 复发的诊断 治疗效果的评价,12,孤立肺结节,小于6 或7 毫米时准确性会降低，但是有许多更小的结节，也能够在PET 扫描上看到 Dr. Dwamena (Michigan 大学) PET 的灵敏性约为96%，特异性约为84 Dr. Low 的多中心联合研究 灵敏性约为98%,13,影像学意义比较,14,PET在肺癌诊断中的局限,假阴性 支气管肺泡细胞癌、类癌（准确率约为50%）等代谢低的肿瘤 假阳性 炎症病变，尤其是活动性肉芽肿炎症。活动结核、活动组织细胞浆菌病、活动的其它肉芽肿,15,如何提高准确性？-图像融合,PET/CT：一次扫描过程中，实现功能与结构图像的同
4、期融合,+,PET,CT,PET/CT,16,为何PET/CT 可提高准确性？,显著缩短图像采集时间，增加病人流通量 提高病灶精确定位率，有助于鉴别FDG生理性与病理性摄取 PET/CT诊断准确性优于单纯PET或单纯CT CT应用可避免FDG摄取阴性肿瘤的漏检 引导治疗（放疗、活检、介入治疗等）,17,PET/CT淋巴结分期有优点！,N1,N2,N3,18,高 FDG 摄取有助于精确定位！,PET,CT bone window(-),PET/CT fusion,19,PET/CT 可增加 PET敏感性！,CT,PET/CT fusion,multiple small lung metastas
5、es may well be missed on FDG PET scan,20,其它提高诊断准确性的方法,多种显像剂联合显像（11C-Choline、11C-Methionine) 参考肿瘤标志物（CEA、NSE、Cy21-1、SCC等） 综合影像学诊断（CT、MRI、PET/CT) 临床随访复查（90天） 双时相显像,21,双时相显像,良性病变：两次显像FDG摄取下降或维持不变 恶性病变：FDG摄取随时间延长而增加,22,敏感性 中央病灶: 89% 周围病灶 = 2 cm: 69%；2 cm: 33%,并发症 气胸 0.7%, 出血 1.7% 死亡率 0.04%,23,纤支镜细针穿刺（TB
6、NB）,24,经纤支镜肺活检（TBLB）,25,yield of TBLB 50-70 % (SPN 3-6 cm),Baaklini et al, Chest, 200064 % Gasparini et al., Chest, 199554 % Radke et al., Chest, 197964 %,SPN 3 cm,Gacta et al., AJR, 198131% Shiner at al., Thorax, 198829 % Radke et al, Chest, 197940 %,TBLB,26,经胸针吸活检（ TTNA ）,27,TTNA may reach diagnos
7、tic yield of 82 to 96% Pneumothorax rate 30 %,the high diagnostic yield of this method derives from selected populations that fulfilled in advance clinical and radiological criteria to undergo TTNA,TTNA,28,CT介入引导计划系统,PinPoint 系统,29,PinPoint 系统有助于提高准确性,30,多点与单点细针活检对比研究,周围型结节102例 单点活检组（47例, 3621mm） 多点
8、活检组（55例, 3925mm）,2=6.39, P0.05 （He MJ. Int J Respir. 2006）,31,Typical AFI findings,32,Figure 3. CIS lesion at left B8b seen by LIFE image alone.,AFI 可发现光镜不能发现病变,33,Figure 4. Extent of CIS lesion seen by LIFE image alone.,AFI 可发现光镜不能发现病变,34,Sensitivity and Specificity,# ; .05 compared with WLB,35,End
9、obronchial Ultrasound（EBUS）,36,EBUS,将超声设备整合到支气管镜体或制成分离的微型的超声波探头，通过支气管镜工作孔探查支气管壁和支气管周围结构,Trachea near the carina a Inflamed lymph node (10*6 mm) in the anterior wall (level 24) b Esophagus in posterior wall c Tracheal wall d Echo probe e Vessel,Invasive cancer in an intermediate bronchus. a Normal la
10、yer structure of the cartilage b Layers completely destroyed by tumor,a,37,38,39,对良恶性鉴别诊断有价值的征象,A CT见左下叶背段31x22mm圆形病灶，支气管镜下未见异常； B 病灶低回声，边界清晰，内部回声均匀，见内部支气管狭窄（箭头） C 病理诊断为低分化腺癌，病灶内可见支气管狭窄（箭头） HE x 10,40,影响气道内超声病灶发现率因素,角度不适合，尤其上叶尖后段和前段，探头外径较粗（2.5 mm），且探头远端硬质部分较长，难以送入管腔 管腔重度狭窄，探头不能进入 病灶距离探头所在支气管较远，未能探及病
11、灶 其它：大咯血或病人情况差，难耐受检查,41,未解决的问题可否更早诊断？,临床？ 影像学？ TNMc？ TNMp？ 细胞学？ 分子生物学？,42,怎样才能做到-发现癌前病变！,43,将来的方向,电磁导航系统 荧光共聚焦纤支镜 痰免疫组化检查 自动痰脱落细胞分析仪? 蛋白组学？ 其它?,44,基于CT获得肺和支气管完整的数字图象，进行三维重建，创建支气管树结构的三维虚拟结构 由计算机控制定位探头，引导至CT确定的病灶部位，通过活检针活检 由于计算机定位准确，可大大提高活检的精确性，提高诊断阳性率,电磁导航系统 Electromagnetic navigation,45,ENB 诊断价值？,EN
12、B 可有效地导向周围病变 ENB 可提高纤支镜诊断率 bronchoscopy: 36 to 50 % ENB 63 - 77 % 独立于 lesion size (15 mm) 可结合不同的活检器械 Forceps, brushes,46,ENB 结合 EBUS,prospective randomized study 120 patients Arm A: EBUS guided TBLB alone Arm B: ENB guided TBLB alone Arm C: ENB combined with EBUS Primary outcomediagnostic yield gold
13、 standard a surgical biopsy,Eberhardt R, Anatham D, Ernst A, Feller-Kopman D, Herth FJF. Am J Respir Crit Care Med 2007,47,共聚焦支气管镜检查,共聚焦支气管镜检查用于大型哺乳动物是可行的 初步研究很容易发现： 杯状细胞的数量和大小， 上皮细胞数目， 亚基底膜的厚度， 支气管管腔的大小和数目 可用于肺癌和某些良性病评估 期的人体研究已经完成,48,痰细胞学检查,液基薄层细胞学制片(ThinPrep)技术，可较常规的痰液检查明显提高恶性细胞的发现率 24小时痰液凝固沉渣切片检查
14、，其阳性率明显优于痰液涂片,而痰液涂片和24小时痰液凝固沉渣切片的联合检测则阳性率更高,49,将筛选恶变合并有核DNA含量变化的自动痰分析仪应用到前瞻性研究中 在痰细胞自动分析后，可由细胞病理学家核对 对于痰细胞自动分析仪发现的有病理改变的病例，可继续进行诊断性检查,痰细胞学检查-2,50,分子生物学检查,端粒及端粒酶 p16基因（甲基化） p53基因 K-ras基因,K-ras和p53突变和p16(INK4A), RASSF1A和NORE1A 的超甲基化、端粒酶的活性、不均一核糖蛋白( hnRNP)、微卫星异常,51,蛋白组学研究新技术,SELDI蛋白芯片系统 图像质谱技术(IMS) 同位素
15、亲和标签技术 荧光共振能量转移技术 分子扫描仪,免疫共沉淀 抗体与蛋白质阵列技术 噬菌体核糖体展示技术 蛋白质定点突变技术 酵母三杂交系统,52,现状与展望,成绩：多种技术对多种标本研究，鉴定相关蛋白，探讨发生和转移机制，提供诊断、分期及预后候选蛋白。 问题及原因：刚起步，明显滞后；对组织及血清等复杂样品处理尚未形成共识；以表达蛋白组学为主；缺乏系统性、具有配对的正常肺组织的大样本研究；结果重复性不理想；当然也与蛋白组学技术瓶颈有关。 展望：目前技术发展呈现高通量、自动化、分离与鉴定一体化趋势；相关技术进步，蛋白组学研究更大进展。,但为下游发现,53,除肾、胃以外的人主要脏器均无EGFR的表达
16、 人非小细胞肺癌中存在有EGFR的异常高表达 应用EGFR单抗EQ75可有效定位于非小细胞肺癌 人体主要正常脏器无阳性反应 EGFR单抗可作为非小细胞肺癌导向诊断及治疗合适载体,EGFR作为NSCLC导向诊断的可能性,洪群英，白春学，谈立松等. 抗EGFR单抗放免显像三步法预定位技术的实验研究. 中华核医学杂志，1999， 19：222-224.,54,动物分组及注射方法,McAb- Biotin-Avidin 0.15ml (OD280=3.0),IgM-Biotin 0.1ml (OD280=1.38),111In- DTPA-Biotin 3.7MBq,三步法组,两步法组,放射性标记物组,直接标记法组,111In-EGFR单抗 6.66MBq,24h后,3h后,27h后,27h后,27h后,12只,8只,8只,8只,清洗非结合部分,洪群英，白春学，谈立松等. 抗EGFR单抗放免显像三步法预定位技术的实验研究. 中华核医学杂志，1999， 19：2
