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1、第十三章 神经系统的发育,神经系统具有极其复杂和精密的结构及功能，决定了它在胚胎发育中将经历极其精细的构建过程。 神经系统发育的核心包括所有神经细胞的发生、增殖（proliferation）过程，以及在上述过程中这些细胞的分化决定。神经系统功能的建立还要依赖于神经元之间及其与靶组织之间相互作用形成的精密的连接。,第一节 神经系统的组织发生,一、神经系统的形态发生 神经系统的主要成分来源于神经胚的三个部分：神经管、神经嵴和外胚层板。 在形态发生中，神经管和神经嵴是神经胚形成的两个产物。外胚层板是由胚胎头部特定区域的外胚层增厚单独形成的。,鸡胚神经管的形成（初级神经形成）,鸡胚的次级神经形成,哺乳
2、动物早期发育过程中神经管前后轴的特化,来自神经管顶壁的BMP4/BMP7和来自脊索的Shh两个信号中心影响神经管背腹轴的特化，形成神经顶板（roof plate）和底板（floor plate）。,鸡胚的神经管，示Shh（green）和Dorsalin（blue）的表达区域及Shh诱导出的运动神经元（yellow/orange）。,脊索对神经管腹方的级联诱导。,二、神经管细胞的增殖、迁移和分化 1、神经管细胞的增殖和迁移 1）神经管细胞的增殖 神经管形成后，其柱状上皮变为假复层上皮，此时称为神经上皮（neuro epithelium）或增殖上皮（germinal epithelium）。 所有
3、神经上皮的细胞以基底面附着于神经管官腔，进行有丝分裂的细胞均发现于近管腔处。,同位素标记示踪显示：神经管中神经上皮的细胞有丝分裂周期有一个在神经管壁内往返迁移的过程，处于分裂期（M期）的细胞紧靠管内壁，分裂后的细胞离开管壁向外移动；细胞伸向外围的突起缩回，细胞开始分裂，分裂后细胞重新伸出突起。,新形成的鸡神经管的扫描电镜图，示处于细胞周期不同阶段的神经上皮细胞。,随着有丝分裂过程的进行，细胞有规律地迁移，细胞大量地增殖。这个过程直到细胞终止增殖并开始它们的迁移为止。 在神经管发育的早期，细胞周期通常较短，发育的晚期细胞周期较长，这说明随着神经发育的进行，细胞增殖的速度逐渐减慢。,确定细胞周期持
4、续的时间，即两次峰之间的时间,2） 神经管细胞的迁移 在细胞经历了最后一次有丝分裂之后便停止DNA的合成，停滞于细胞周期的G1期。有丝分裂后的细胞开始分化并向基板迁移。由于细胞的聚集，形成外套层（mantle layer）。随着停止分裂后的细胞不断加入，外套层逐渐增厚。外套层中神经细胞和神经系统其他部分细胞的突起在外套层和基板之间是边缘层（marginal zone）。,神经系统发育的两个时期。A，假复层上皮； B，有丝分裂停止，细胞从管腔表面脱离，迁移到外套层。此后这些细胞产生轴突，轴突包以髓鞘，形成边缘层。,随着外套层中细胞的分化，产生的轴突（axon）和树突（dentrite）形成一个中
5、间层（intermediate layer）。当神经管分化为脊髓后，中间层增厚。 外套层含有细胞体，组织学染色较深，通常被称为灰质（grey matter），而含轴突和树突的边缘层不容易着色，通常呈白色，因此被称为白质（white matter）。,在神经系统层状结构的发育过程中，神经细胞好像是沿着神经胶质细胞伸出的、呈辐射状排列的突起迁移的。 神经胶质细胞的突起被称为辐射纤维（radial fiber），大脑皮层中神经细胞的迁移一直紧紧贴附于辐射纤维上。它们之间的关系并不是一种简单的靠近关系，神经胶质细胞的突起对神经细胞的迁移和定位起着导向的作用，称为胶质导向（glial guidence）
6、。,大脑皮层中神经元沿着神经胶质细胞的突起迁移，并保持与神经胶质细胞的紧密联系。,大脑皮层（cortex）神经元细胞体与神经胶质细胞紧密连接处的电镜照片。,在小脑（cerebellum）皮层中，神经细胞是沿着伯格曼胶质细胞（Bergamann glia）迁移的。,2. 神经细胞的分化 1）神经细胞的分化 作为神经管衬里的室管膜细胞（ependymal cell）能产生神经元和神经胶质细胞的前体。这些前体细胞的分化是由它们进入的环境决定的。神经上皮细胞将来能分化为神经细胞和神经胶质细胞，但还不知道这两种细胞是在何时被决定的。,当细胞处于外套层中时，成神经胶质细胞与幼稚的神经元之间并没有明显的形态
7、学差别。但当细胞开始迁移时，将来的神经元不再具有细胞分裂的能力，而神经胶质细胞具有此能力，并能在有机体整个一生中都能持续进行分裂。将来分化为神经胶质细胞的室管膜细胞表达一种神经胶质原纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP），而神经元的前体细胞不表达。因此在室管膜中的神经胶质细胞在其迁移前就已决定了。,神经系统是由神经元和神经胶质细胞组成的。人脑由超过1011个神经元以及与其相连的超过1012个神经胶质细胞组成。 神经元被认为是动物体内功能最特异和形态结构最复杂的细胞。神经元用于接受电冲动的部分称为树突通常数目较多，伸出长度较短而且具有分支。神经元
8、一般具有一个较长的轴突，轴突仅在末端具有终末分支，它将神经冲动由细胞体传出。,运动神经元示意图,为了防止电信号的分散和保障传递速度，在中枢神经系统中的轴突被称为少突胶质细胞（aligodendrocyte）的突起隔离开。 在发育过程中，通常一个少突胶质细胞围绕包裹发育中的轴突，产生一个富含髓磷脂碱蛋白、螺旋盘绕着中央轴突的特化细胞膜复合体，称为髓鞘（meylin shealth ）。在周围神经系统中髓鞘是由被称为施万细胞（Schwann cell）的胶质细胞形成的。,3. 中枢神经系统的组织分化 在神经管中看到的增殖、迁移和分化的基本模式，在神经系统其他部分的发育中有所调整。 通常，在形成层状
9、结构（大脑皮层、原始皮层和小脑）时，显示出一种基本类型的组织发生模式。非层状结构显示出一种稍微不同的发生模式。但是次级增殖带在神经管不同区域中具有某些独特的变异。,1）大脑皮层的组织发生 大脑皮层（cerebral cortex）的细胞产生于类似神经管中神经上皮的室层（ventricular zone）。室层最先出现，由它产生其他各层的细胞。它在发育的早期阶段分化为室管膜层（ependymal layer），由于细胞的增殖外扩，在邻近形成亚室管膜层（subependymal zone），其中也含增殖的细胞。由于停止有丝分裂的细胞向外迁移，形成另外两层：外套层和边缘层。,脊髓、小脑和大脑皮层中室
10、层、中间层和边缘层的分化。,在外套层中的一些成神经细胞（neuroblast）沿神经胶质细胞向边缘带迁移，产生一个次级的神经元带，成为中间层，内含正在分化的神经元和神经胶质细胞。 最早完成分裂外迁的成神经细胞到达边缘层下面形成皮层板（cortical plate），它将来发育为新皮层（neopallial cortex）,新皮层最后分化为含细胞体的6层，由外向内依次是：I 分子层、II 外颗粒层、III 锥体细胞层、IV 内颗粒层、V 神经节细胞层和VI多形细胞层。 除了最早到达皮层板的Cajal-Retzius细胞形成分子层之外，其余五层皮层组织均有一个神经元由内向外迁移的组装过程，即较晚期
11、迁移的细胞堆积于那些较早期细胞的外面。这种“内外”组装模式意味着较晚期形成的细胞通过已定位的细胞进行迁移。这对了解皮层内连接的形成具有重要的意义。,小鼠大脑皮层中神经元起源时间的“内外”顺序,大脑皮层中神经元的迁移的堆积模式和起源时间,2）小脑皮层的组织发生 小脑皮层的早期分化像大脑皮层一样。第四脑室顶部的室层首先产生主要的神经元浦肯野细胞（Purkinje cell），然后是小脑皮层的其他较大的中间神经元和一些神经胶质细胞。 这些细胞迁移到边缘层内形成中间层并开始分化，形成一个类似大脑皮层板的小脑板（cerebellar plate）,最后，一些仍然具有分裂能力的成神经细胞群体从第四脑室壁的
12、增生层菱唇（rhombic lip）迁移到直接位于软膜下的区域，形成一个次级增生层外颗粒层（external granule layer）。外颗粒层中的细胞通过发育中的小脑皮层，经过浦肯野细胞层，再向内移动到它们在内颗粒层（internal granule layer）的最终位置。颗粒细胞是脊椎动物小脑中最后形成的神经元。 小脑分化为三层，由外向内分别是分子层、浦肯野细胞层和颗粒层。,哺乳动物小脑中颗粒细胞从表面的外颗粒层到较深的颗粒细胞层，通过分子层和浦肯野细胞层到达内颗粒层的迁移和分化。,3）非层状结构中的组织发生 在脑的非层状结构（核团）的组织发生中，在靠近脑室较深的层中,成神经细胞聚集
13、成团，称为核团（nucleus），每一个核团是一个功能单位。它与层状结构组织发生的主要不同在于核团的形成表现出一种“外-内”的细胞组装模式，即后形成的细胞并不通过先形成的细胞迁移。,4）周围神经系统的发育 中枢神经系统由脑和脊髓组成，而周围神经系统包括除中枢神经系统以外的所有神经组织。 中枢神经系统和周围神经系统可以分为两个主要的组成部分：自主神经系统（autonomic nervous system）和体神经系统（somatic nervous system）。,自主神经系统包括神经支配到内脏器官和各种腺体的平滑肌上的运动神经纤维，因此也称为内脏神经系统（visceral nervous s
14、ystem），又分为交感和副交感神经系统。 体神经系统包括神经支配和控制骨骼肌的神经元，这个系统是随意的控制。 自主神经系统和体神经系统二者都含两种类型的神经元：感觉或传入神经元和运动或传出神经元。,周围神经系统也是由神经元和神经胶质细胞组成，它们来源于中枢神经系统、神经嵴和外胚层板。 从组成上来看，周围神经系统的发育比中枢神经系统要复杂的多。,三、神经嵴及其衍生物 由神经嵴产生的各种细胞从神经管背侧迁移到它们最后定居的地点。 神经嵴细胞能产生大量不同类型的细胞，包括感觉神经系统的神经元，交感和副交感神经系统的神经元和神经胶质细胞，肾上腺中产生肾上腺素的髓质细胞，表皮中含黑色素的细胞，以及头部
15、的骨骼和结缔组织成分。,神经嵴细胞衍生物,1）神经嵴细胞的迁移 在神经胚形成期间，神经嵴是一种短暂的结构，它的细胞在神经管闭合前后就开始分散迁移。 躯干部神经嵴细胞的迁移途径有两条：第一条路线是腹侧途径（ventral pathway），即通过体节的前部向腹侧伸展。第二条路线为背侧部途径（dorsolateral parthway），从胚胎的外胚层下面穿过，从中央背区移动到皮肤的最腹部。,神经嵴细胞的起源与迁移,小鼠躯干部神经嵴细胞的迁移,HKN-1染色示鸡胚躯干部神经嵴细胞通过体节的前部向腹侧迁移。,神经嵴细胞一个最大的特点是它们的多能性（pluripotentiality）：它们是一个具有
16、明显可塑性的细胞群。 实验证明，在胚胎内的位置、生长因子、细胞外基质和激素都会影响神经嵴细胞的分化。,细胞因子/激素对躯干部神经嵴细胞的终末分化的影响。,四、外胚层板 除神经管和神经嵴细胞之外，神经元还有一个重要的来源，即一些增厚的外胚层区，称为外胚层板（ectorderm placode）。外胚层板仅发现于头部的和那些变为柱状上皮的外胚层区。 外胚层板包括胚胎最前端的嗅基板（nasal placode）和后端的听基板（otic placode）。基板产生的细胞均分化为神经元。,鸡胚头部外胚层板的位置及其在成体中的衍生物,听基板发育的三个阶段,五、神经系统的组织发生中细胞粘附分子的作用 在神经系统的组织发生期间，一个重要的过程是相同类型细胞的聚集和通过细胞间局部的相互作用建立的模式。在此过程中，相同类型的细胞聚集到特定的核团或层中。 细胞粘附分子（cell adhesion molecule，CAM）和基质粘附分子（substrate adhesion molecule，SAM）在上述聚集过程中起重要的作用。,CAM是一些不同类型的糖蛋白，它们在细胞表面表达，并促进细胞的相互粘着。CA
