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1、附件 指导原则编号：,已上市化学药品变更研究的技术指导原则 （一）,0,1,二 OO 八年四月,0,目,录,一、概述 1 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 2 三、变更原料药生产工艺 6 四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料14 五、变更药品制剂的生产工艺23 六、变更药品规格和包装规格30 七、变更药品注册标准36 八、变更药品有效期和或贮藏条件40 九、变更药品的包装材料和容器43 十、改变进口药品制剂的产地50 十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地54 十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地57 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 62
2、附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑71 附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录74 参考文献76 名词解释79 著 者 80,1,一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的 变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件 等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变 化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对 拟进行的变化所开展的研究验证工作。 目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生 产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、 注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料
3、 和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原 料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。 本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关 研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开 展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据药品注册管理办 法中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的 影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变 更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更 属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有
4、效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系 列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生,2,负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有关 规定，并参考了国外的有关技术要求，目的是为了帮助药品生产企业 有针对性地开展变更研究，并将研究结果总结成相应的资料，向管理 部门提出相应的补充申请。 本指导原则所指变更是针对已上市化学药品提出的。因此，变更 及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究 和数据积累为基础。注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中 积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。 本指导原则中提及的各项研究工
5、作的具体要求可参见已颁布的 相关化学药物研究技术指导原则，或其他相关技术指导原则。如果通 过其他科学的研究工作所得到的结论亦能证明变更对药品的安全性、 有效性和质量可控性不产生负面影响，在提供充分依据的基础上，可 以不必完全按照本指导原则的要求进行变更研究。 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 本指导原则所指变更均为产品获准上市后，针对其产品所进行的 变更研究。研究工作一般遵循以下原则： （一）药品生产企业是变更研究和研究结果自我评估的主体 药品生产企业基于生产等方面的需要提出变更申请并开展相应 的研究工作。药品生产企业应对其产品的研发和生产、产品的性质等 有着全面和准确的了解，当考虑对
6、产品进行变更时，药品生产企业应 当清楚变更的原因、变更的程度及对产品的影响。因此，变更研究工 作的主体是药品生产企业。,3,药品生产企业在对变更前后产品质量、稳定性、生物学等方面进 行全面研究的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析，评价变 更对产品品质的影响，即变更前后产品质量是否等同，临床疗效是否 等效。需特别注意加强对研究结果的自我评估。 （二）全面、综合评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性 的影响 药品研制和生产各环节是紧密关联的，生产工艺、处方中已有药 用要求的辅料、质量标准等某一方面变更可能对药品安全性、有效性 和质量可控性带来全面的影响。当体外研究结果尚无法准确判定变更 对
7、产品的影响时，需进一步深入研究、综合评估变更对药品安全性、 有效性和质量可控性的影响。这也是变更研究工作的出发点。 研究工作一般应从以下方面考虑： 1、评估变更对药品的影响 产品发生变更后，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品 安全性、有效性和质量可控性的影响，包括对产品化学、物理学、微 生物学、生物学、生物等效性、或/及稳定性方面任何改变进行的评 估。研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药及/或制 剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。例如，对于变更 前后产品杂质变化的考察，宜首先选择或建立合理的色谱方法，对变 更前后杂质状况（杂质种类和杂质量）进行比较性分析。如果变更
8、后 产生了新的杂质，或已有杂质水平超出原有的限度时则需根据已发布 的化学药物杂质研究的技术指导原则附件 1 或 2 来判断该杂质,4,的含量是否合理，如不合理，则应参照决策树来考虑下一步的研究工 作，包括需要考虑进行相应的毒理学研究工作。除本指导原则中各类 变更项下建议进行的研究工作外，还需结合变更的特点及具体变更情 况，选择其他重要项目进行研究。如片剂某些生产工艺变更，除进行 溶出/释放行为比较外，还需要考察其他重要的物理参数是否发生改 变。 2、评估变更前后产品的等同性或等效性 严格意义上讲，变更前后产品并不必须保持完全一致，但需保持 等同、等效，即产品质量等同，临床等效。 在对上述产品化
9、学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性和 /或稳定性方面进行研究验证工作的基础上，应进行全面的分析，评 估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。一般可通过对变 更前后考察结果进行比较和分析，来判定变更前后结果是否是等同的。 这些比较研究既包括溶出度、释放度等项目的比较，也包括对药品稳 定性等某一方面性质的全面比较分析。 某些情况下，产品变更前后并不能保持等同或等效，即变更对产 品安全性、有效性和质量可控性产生一定影响。如果仍希望实施这种 变更，则需要通过药学、生物学等系列研究工作，证明实施这种变更 不会对产品品质产生负面影响。例如，研究发现某生产工艺变更引发 新的降解产物，但进一步研究
10、结果证实，该降解产物并不会引发安全 性方面的担忧，这种变更仍可以实施。 （三）关于研究用样品的考虑,5,已上市化学药品变更发生在产品获准上市后的生产阶段，研究验 证应采用中试以上规模的样品。 变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验）一般 采用变更前3批生产规模样品和变更后13批样品进行。 变更后样品稳定性试验一般采用13批样品进行36个月加速实 验和长期留样考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比 较。稳定性试验产品具体批次和考察时间需根据变更对产品品质的影 响程度、产品的稳定性情况等因素综合确定，对于较大变更，或试验 结果提示产品稳定性差的，建议选择较多的样品批次并延长考
11、察时间。 对于注射剂的变更，稳定性试验用样品批次和考察时间还需符合相关 技术要求。 （四）关联变更 产品某一项变更往往不是独立发生的。例如，生产地点变更可能 同时伴随生产设备及生产工艺的变更，处方中已有药用要求的辅料变 更可能伴随或引发药品质量标准变更，或同时伴随药品包装材料的变 更等。本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。 对于关联变更，研究工作可按照本指导原则中各项变更研究工作 的基本思路分别进行。由于这些变更对药品安全性、有效性和质量可 控性影响程度可能不同，即这些变更可能归属于本指导原则中各项变 更的不同类别，需注意按照不同类别变更相应技术要求分别开展研究 工作，但研
12、究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。例如 某药物普通片处方中辅料变更属于本指导原则类变更的范畴；在处,6,方中辅料变更的同时，药品质量标准中鉴别项增加 HPLC 检查，属于 本指导原则药品注册标准 I 类变更的范畴。对于上述关联变更，需分 别按照辅料类变更及注册标准 I 类变更的要求，开展相应的研究工 作。总体上，由于辅料类变更对药品安全性、有效性和质量可控性 均可能产生较显著的影响，可能需要考虑进行有关生物学研究工作。 三、变更原料药生产工艺 本指导原则变更原料药生产工艺系指化学合成的原料药生产工 艺的变更，一般包括变更试剂、起始原料的来源，变更试剂、中间体、 起始原料的质量标准，
13、变更反应条件，变更合成路线（含缩短合成路 线，变更试剂和起始原料）等。生产工艺变更可能只涉及上述某一种 情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。此种情况下，需考虑 各自进行相应的研究工作。对于变更合成路线的，原则上合成原料药 的化学反应步数至少应为一步以上（不包括成盐或精制）。 总之，变更原料药生产工艺不应对药物安全性、有效性和质量可 控性产生负面影响。 （一）总体考虑 原料药生产工艺发生变更后，首先需全面分析工艺变更对药物结 构、质量及稳定性等方面的影响。变更原料药生产工艺可能会引起杂 质种类及含量的变化，也可能引起原料药物理性质的改变，进而对药 品质量产生不良影响。一般认为，越接近合成路
14、线最后一步反应的变 更，越可能影响原料药质量。由于最后一步反应前的生产工艺变更一 般不会影响原料药的物理性质，生产工艺变更对原料药质量的影响程,7,度通常以变更是否在最后一步反应前来判断。 研究工作宜重点考察变更前后原料药质量是否一致。变更前后 质量比较研究主要考察两方面内容，一是杂质状况（杂质种类、含量）， 二是原料药物理性质。但特殊情况下其他因素也比较重要，需要注意 进行比较研究。例如，当原料药为具有生物活性的立体异构体或类似 物的混合物时，变更后需注意考察异构体或类似物的比例是否仍符合 质量标准的要求。如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定 范围内。某些情况下需注意考察原料药的结构
15、及稳定性有无改变。此 外，原料药生产工艺微小变更如重金属水平增加等，可能对某些制剂 的稳定性产生影响，研究中可能还需关注相应制剂的稳定性情况。 1、杂质状况 研究工作主要是评估原有杂质是否有变化，是否有新杂质产生。 同时，还需根据工艺变更的具体情况对溶剂残留量及无机杂质等进行 检查。 生产工艺变更后确定从哪步反应开始考察杂质的变化状况，以 及建立适宜的杂质检测方法，对杂质状况研究非常重要。 最理想的情况是生产工艺某步反应发生变更后，分离该步反应 的中间体，并对杂质状况进行检查。如结果显示杂质状况等同，则认 为原料药杂质水平未受该项变更的影响。如结果显示杂质状况不一致， 则需对后续各步反应中间体
16、杂质状况进行考察。但是，一般这种理想 情况因种种原因很难实施。例如，没有理想的中间体杂质检测方法， 没有原工艺中间体的杂质数据可供比较，或很难分离出中间体进行考,8,察等。此时，也可采用对原料药杂质水平进行检查的研究方法，证明 杂质状况的一致性。因此，工艺变更前后杂质状况是否一致，可以通 过对变更后某一中间体或原料药本身的杂质状况的比较研究两种方 法中的任一种来证明，但对无法分离的多步反应中间体混合产物，是 无法通过中间体的杂质状况研究来证明工艺变更前后杂质水平一致 性的。 采用的杂质检查方法应对原有杂质和新产生的杂质均可以进行 有效的分离和检测。对于新建立的杂质检查方法，需进行翔实的方法 学研究。变更前后杂质水平的比较需采用统一的方法进行，一般考察 连续 3 批以上样品，并与 3 批以上变更前产品结果进行比较。当结 果符合以下条件时，则可认为工艺变更前后杂质状况一致：变更后 中间体中未检出 0.10%以上的新杂质，或原料药中新杂质未高于化 学药物杂质研究的技术指导原则规定的质控限度；已有杂质及杂 质总量均在标准限度范围，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批 产品测定范围内；新使用的溶
