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1、性早熟的临床诊断及治疗（附病例解读）,医院儿科教研室,性早熟是指性发育启动年龄显著提前 （较正常儿童性发育年龄提前二个标准差以上）,女孩8岁前，男孩9岁（或10岁）前出 现第二性征的发育。,青春发育年龄提前的年代趋势,初潮年龄 19世纪20世纪中期,美国和西欧 从17岁提前至14岁 北欧 0.3岁/10年， 法国 0.17岁/10年 20世纪中期之后，增势减缓，有的反而后移。 美国 0.14岁/10年，法、德、俄国 0.12岁/10年 英国 0.14岁/10年，瑞士 0.12岁/10年,但东欧、中国仍有提前趋势，其中关系最大的与BMI相关，提示发育与营养的关系。,2000年，中国平均初潮年龄（
2、汉族）城市为13.08岁 乡村为13.43岁,上海：0.5岁/10年 天津：0.420.72岁/10年 广州：19592000年（40年间）从14.38岁提前至 12.33岁,前25年0.61岁/10年 后15年提前趋势锐降至0.12岁/10年,乳房发育年龄,乳房发育年龄与初潮提前趋势不完全一致,美国34个州312岁女孩的国家调查（PROS） 白人 平均 9.96 1.82岁 2SD年龄 6.3岁 黑人 平均 8.87 1.93岁 2SD年龄 5岁 上海2001年调查 平均 10.2 1.8岁 2SD年龄 6.6岁,对女孩性早熟界介年龄（8岁）的经典标准提出 挑战。,性早熟诊断界定年龄的争议,
3、美国弗吉尼亚公共事业大学医学院Kaptowtz教授1999年提出修改建议：,白人女孩7岁前，黑人女孩6岁前呈现第二性征（乳房/阴毛）视为早发育。 白人女孩78岁，黑人女孩68岁发育，有以下情况需进一步随访和评估：骨龄超过年龄2年，预测FAH低于靶身高2SD或低于150厘米，伴有CNS症状。 男孩早熟年龄仍定为9岁，因器质性病变多，需详细评估。,对第一条争议较多 是否适合其他西方国家？ 是否适合世界其他国家？ 乳房发育年龄提前与初潮年龄的分离 刺激乳房发育的因素可以是外周的，不一定代 表下丘脑垂体卵巢轴的成熟。 女孩68岁发育并非都是“良性” Midyett 2003年212例第二性征早现女孩（
4、68岁）， 其中26例（12.3）有内分泌疾病。,一、下丘脑垂体性腺轴（HPG轴）的功能,下丘脑促性腺素释放激素GnRH 促滤泡生成素FSH 垂体促性腺激素（Gn） 促黄体激素LH 卵巢雌二醇（E2）、孕激素（P） 或 睾丸睾丸酮（T）,二、青春期的发动,青春期前小儿的HPG轴对性激素的敏感性较高，少量性激素已足以通过负反馈使Gn的释放处于较低的水平，HPG轴处于静止期。 临近青春发育期，敏感性降低，性激素的负反馈作用随之减弱，下丘脑GnRH分泌开始增加。 HPG轴功能发动的迟早与种族、营养代谢和心理状况等有关。相关的代谢信号有胰岛素生长因子-I（IGF-I）、转化上皮因子、瘦素（leptin
5、）和兴奋性氨基酸，青春期发动是GnRH神经元呈多种细胞因子网络性激活的结果。,初潮的出现与必要的体重（脂肪含量）相关； 生殖中枢弓状核有Leptin受体mRNA的高度表达； 子宫卵巢亦有Leptin受体mRNA的高度表达； 动物实验表明：正常鼠Leptin灌注可促进青春期 发育；Leptin刺激离体大鼠下丘脑可释放GnRH，垂体 释放FSH和LH。,Leptin可能是青春期发育的启动因子,GHIGF1轴对卵巢功能有促进作用 GHIGF1 卵泡增大,IGF1可能是青春期发动的代谢信号,青春发育启动的关键基因GPR54,该基因定位于19号染色体 GPR54基因缺陷家系原发性性腺发育 不全（沙特阿拉
6、伯）,三、性早熟的分类和病因,真性性早熟 中枢性性早熟（CPP）或 GnRH依赖性性早熟 假性性早熟 外周性性早熟或非GnRH 依赖性性早熟 部分性性早熟或不完全性性早熟,真性（GnRH依赖性、中枢性）性早熟,1、特发性 2、中枢神经系统异常 感染、损伤（外伤、手术、化疗） 肿瘤（星形细胞瘤、胶质瘤） 先天畸形（脑积水、中隔神经发育不良、错构瘤、鞍上囊肿等） 3、特殊疾病：先天性甲低等,假性（非GnRH依赖性、外周性）性早熟,1、性腺肿瘤（卵巢、睾丸肿瘤） 2、肾上腺肿瘤 3、先天性肾上腺皮质增生 4、外源性雌激素（误服避孕药、外用药） 5、特殊疾病：McCune-Albight综合征（多发性
7、骨纤维发育异常,部分性（不完全性）性早熟,单纯性乳房早发育： 非进行性，多发生于6m2岁，有“小青春期”一说。 单纯性阴毛早发育： 又称单纯性肾上腺早发育。 单纯性月经早现： 确切病因不明，可以是MAS综合征和儿童期甲低发生性早熟的首发症状,四、性早熟的诊断,（一）临床表现： CPP的性发育遵循正常的规律； 女孩：卵巢小滤泡乳房发育阴毛、 外生殖器发育初潮、腋毛； 男孩：睾丸增大阴囊变大阴茎增 长、增粗，阴毛遗精、腋毛； 身高和体重增长加速，骨骼成熟过快和 骨骺提前融合。,（二）相关的检查 1、骨龄 2、影像学检查 女孩盆腔B超：多个滤泡直径4mm， 提示卵巢已开始发育； CT或MRI检查：
8、对年龄较小或发育进展快的女孩以及性早熟的男孩均需进行下 丘脑、垂体MRI检查。,3、HPG轴激素检查 LH、FSH的测定：LH水平增高是CPP的重要诊断依据，需用超敏感的免疫化学发光法（ICMAS）测定。LH在0.1 0.3 IU / L提示进入青春期。 GnRH激发试验：仍是CPP诊断的重要手段，GnRH 2.53 g / kg+NS 2ml 静脉注射（戈拉瑞林100ug/支） 0,30,60分钟测LH,FSH LH峰值15 IU / L（女），或25 IU / L（男），LH/FSH 0.7或峰值/基值3时，其性腺轴功能已经启动。,4、肾上腺皮质激素测定 皮质醇 尿17-OH，17-KS
9、血17-OHP等,五、性早熟的治疗,真性性早熟的治疗 ICPP的治疗 目的：改善成人最终身向；控制和减缓第二性征的成熟度和速度；预防初潮早现；恢复相应年龄应有的心理行为。 药物： 甲孕酮：一般1030 mg / d； GnRH类似物（GnRHa）：天然的GnRH 第6位上的L-甘氨酸用另一氨基酸人工置换（如色氨酸、丝氨酸或亮氨酸），剂量5060g / kg， 每4周一次。 对生长速率，联合使用r-hGH：刺激GH-IGF轴的活性，促进生长。 r-hGH 推荐剂量：0.15-0.20 IU / kg.d,的临床应用 药物曲谱瑞林（达菲林、达必佳） D-色氨酸 亮丙瑞林（抑那通） D-亮氨酸 剂量
10、 30kg 3.75mg 肌肉注射或皮下注射，每4W一次 30kg 1.87mg 肌肉注射或皮下注射，每4W一次 首剂加倍 首剂100ug/kg，2W后重复60-80ug/kg,目前尚有3个月缓释剂 亮丙瑞林、曲谱瑞林： 剂量 11.25mg 肌肉注射 每3m一次 另 戈舍瑞林 D-丝氨酸 剂量 10.8mg 皮下埋植 每3m一次 12个月缓释剂 组氨瑞林 50mg 皮下埋植 每12m一次,疗程： 疗程与改善成人身高疗效正相关 2年的疗程可使成人Ht提高5cm左右 目前主张 女孩BA12.012.5岁 男孩BA13.013.5岁 时停药 或 BA=CA 对于开始治疗时年龄较小者,疗效： 能有效
11、改善CPP的成人身高 637例CPP女童Meta分析：75%的CPP达遗传靶身高范围；中山一院报道：96.6%（30个月）达遗传靶身高。,不良反应 一过性HPGA轴兴奋，首剂后可发生撤退性阴道出血 ； 头痛、潮热，持续短，不影响治疗； 骨矿物质密度（BMD）减少或不变。 安全性 不会导致体质量增加，不增加多囊卵巢综合征的发生； 停药后HPGA轴功能恢复，月经于停药后224个月出现。,GH 与GnRHa联合治疗（一）GnRHa临床应用结果,其使垂体促性腺激素分泌得到有效抑制，从而使性早熟临床症状得到控制。 由于性激素水平降低，生长速率亦随之降低，防止了骨骺过早愈合。 由于其使性激素水平降低，同时
12、可能存在GHIGFI轴的抑制。部分患者生长速率下降，其结果使最终身高仍得不到满意的改善。,GH 与GnRHa联合治疗（二）,联合应用的临床意义 ： （1） 可有效地抑制其垂体性腺轴的功能， 控制性早熟的症状发展，骨骺成熟速 率减缓。 （2） 刺激GH-IGF1轴的活性。 （3） 弥补由于雌激素分泌过多引起的内源 GH的分泌不足。 GH推荐剂量：0.15-0.20 IU / kg / d 随诊：观测身高、B超、骨龄、性激素等。,GH 与GnRHa联合治疗（三）,已有人观察在用GnRH类似物与hGH联合治疗前，及治疗6个月和治疗12个月时的效果显示： 1生长速率显著升高：治疗6个月时年均升高 6.
13、0cm1.3cm年，而联合治疗前年均升高为4cm （P0.001）。 2骨成熟进展减慢：与骨龄对照，身高增长更明显。 3血清IGFl浓度明显增高。 4在联合治疗中，没有观察到不良反应，垂体性腺轴 仍处于抑制状态。,假性性早熟的治疗 1、病因治疗 2、药物治疗 酮康唑：阻碍性甾体的合成。每日 剂量4-8 mg / kg，分二次服用。 环丙睾酮：较强抗雄性激素作用。每日 剂量75-150 mg /m，分二次服用。,病例一 患者：林*，女 CA：9岁9个月 就诊时间：2008年3月 主诉：月经初潮后一周 病史：患儿一周前出现月经初潮。家长诉患儿7岁左右出现乳房发育，未出现明显身高增长加速史。曾在外院
14、就诊，期间未进行干预治疗。否认外源性雌激素接触史。出生史无异常，无特殊既往史及类似家族史，一般情况良好。,查体：身高：137.5cm按9岁(=75th) 按10岁（2550th） 父：163cm 母：153cm 靶：1524cm。心、肺、腹正常。双乳B4期。 辅检：LH：9.24，FSH：8.3，E2：:23.73，LH/FSH1, BA:11岁 诊断：CPP 处理：1、查子宫、卵巢B超 2、下丘脑、垂体MRI检查,2008年3月10日 复诊 B超：左右卵巢分别为2.7x2.1、1.4x1.1，左侧可见卵泡为1.0 x1.1 垂体MRI示：垂体腺体稍增大，不排除垂体腺瘤。 诊断：CPP 处理：
15、GnRHa干预治疗 3.75mg 肌肉注射 Q4w,2008年6月9日复诊 一般情况可。 CA:10岁 已用GnRHa 3针，未来例假 辅助检查：B超： 卵巢： 左 2.3x1.1 右 1.9x1.0 双侧卵巢可见卵泡，并可见陶氏腔积液 查体：心、肺、腹正常。双乳B4期 身高：139.2cm（25th-50th） H:1.7cm/3m 处理：1、继用GnRHa 3.75mg 肌肉注射 Q4w 2、三个月后复查BA,2008年9月15日复诊 已用GnRHa 6针 CA=1O岁4个月 BA=1112岁 体检：身高：139.5cm (50th) H:0.3cm/3m 一般情况可。心、肺、腹正常。双乳B4期 处理：1、继用GnRHa 3.75mg 肌肉注射 Q4w 2、善存片 1# po Qd 3、建议r-hGh干预,2008年10月13日复诊 已用GnRHa 7针 垂体MRI会诊意见：未见明显异常信号源，垂体隆起、增高，考虑垂体增生 体检：身高：139.5cm (50th) 体重：34.5kg 一般情
