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1、白血病M3型 APL的治疗,APL的治疗,1 . APL的初始治疗： 50年前，APL被认为是最为凶险的白血病，其治疗方案是蒽环类及阿糖胞苷的化疗。,蒽环类化合物,阿糖胞苷,蒽环类的作用机理,蒽环类药物是一种DNA嵌入剂，通过插入到DNA双螺旋的碱基对之间，使DNA链伸长、变形、断裂，阻碍DNA的复制和转录过程，抑制蛋白质的合成，使细胞核的有丝分裂畸变，最终导致细胞死亡。这类药物对细胞周期各阶段均有作用，是细胞周期非特异性药物。,阿糖胞苷的药理作用,主要作用于细胞S增殖期的嘧啶类抗代谢药物，通过抑制细胞DNA的合成，干扰细胞的增殖。阿糖胞苷直接渗透入细胞，经激酶 磷酸化成为活性三磷酸阿糖胞苷（
2、 Ara-CTP），能强有力地抑制DNA聚合酶的合成，抑制细胞DNA聚合及合成。 阿糖胞苷为细胞周期特异性药物，对处于S期增殖期细胞的作用最敏感，对抑制RNA及蛋白质合成的作用较弱。,2.ATRA的发现,1980年美国的Breit-man等学者在一株人的早幼粒细胞株HL-60(急性粒细胞白血病细胞)进行了体外研究，证实维甲酸能诱导早幼粒细胞分化成熟，这是一个重要开端。 1983-1984年，用顺式维甲酸治疗APL效果不明显。 1986年，上海瑞金医院和上海血液学研究所在王振义院士指导下，在国际上首次应用全反式维甲酸(ATRA)治疗急性早幼粒细胞白血病(APL) ，并取得成功，开创了全新的恶性肿
3、瘤治疗的崭新途径诱导分化治疗。,ATRA的作用机理和利弊,维甲酸进入细胞核，与核内受体RARA结合，阻碍了RARA在细胞增殖中的作用，使细胞进入分化。 ATRA对机体正常组织损伤小，疗效高，不易产生弥散性血管内凝血（DIC）。 有2/33/4的患者发生不同程度的白细胞升高，最严重的并发症是维甲酸综合征和血栓，复发后治疗有耐药性，易在短期内复发。,ATRA易产生耐药性,ATRA与细胞内维甲酸结合蛋白(CRABP)结合率高，容易产生耐药性。 APL初诊患者白血病细胞并不存在 CRABP，但经ATRA治疗30d后出现CRABP表达，推测在ATRA 长期治疗过程中，CRABP表达增加，ATRA代谢加速
4、，使血浆药物浓度和进入核内的ATRA减少，这可能是维甲酸耐药性发生的重要原因。 引起对ATRA耐受的另一主要原因是：一定浓度的ATRA可引起肿瘤细胞内HA117基因的高表达，HA117基因的全长序列提示，HA117为一新的与耐药相关的基因。,维甲酸诱导细胞分化的机制,HDAC,HDAC,RARa,RXR,SMRT/N-coR/mSin3,RARa,RXR,SMRT/N-coR/mSin3,+,+,+,-,-,-,-,RA,SMRT/mSin3,RARa,RXR,RA,N-coR,CBP/P300、P/CAF、NcoA-1/SRC-1、P/CIP,募集,-,-,-,-,-,3.As2O3的发现,
5、1996年，Blood杂志发表由中国学者陈竺和张亭栋撰写的论文，并在封面刊登了以亚砷酸注射液治疗急性早幼粒细胞白血病的骨髓像的前后对比插图，在世界血液学领域引起轰动。,As2O3的作用机理和利弊,PML-RAR 癌蛋白的PML部分含有锌指结构域，生理条件下与锌结合，砷在较高浓度下可以竞争性替换锌与蛋白中半胱氨酸形成砷硫配位共价键，诱导蛋白质发生构象变化和多聚化，继而被蛋白酶体降解。癌蛋白的降解最终导致白血病细胞走向分化和凋亡。 利：有效地控制DIC的发生，有效地控制高白细胞血症，安全有效。 弊：1.三氧化二砷难于透过血脑屏障，治疗急性早幼粒细胞白血病时不能阻止中枢神经系统白血病的发生。2.肝功
6、能异常等毒副作用，药代动力学显示砷剂在头发，指趾甲等末梢组织中有一定的蓄积，但小剂量使用则毒副作用小。,4.ATRA+ As2O3诱导分化,并发症治疗 治疗过程中若患者外周血WBC1.0 109/L ，则加用羟基脲1-3mg/d ，口服； 或柔红霉素和阿糖胞苷： 柔红霉素45mg/m2/day 阿糖胞苷100mg/m2/day 有凝血象异常及时监测，伴有DIC（弥散性血管内凝血）患者使用小剂量肝素，同时输注血浆，浓缩血小板。,羟基脲,羟基脲(Hydroxyurea，HU)是迄今为止唯一用于临床的核糖核苷酸还原酶(RR)抑制剂类抗肿瘤药物，主要是用于治疗黑色素瘤，髓性白血病及卵巢肿瘤等。,RR在
7、核苷酸代谢过程中发挥中心作用；核糖核苷酸在RR作用下，通过还原反应生成脱氧核苷酸，再参与DNA复制和修复。RR由M1和M2两个亚单位组成， M1含有直接供给电子的巯基：M2是一种铁硫蛋白，其酪氨酸残基的苯环通过形成自由基参加催化反应。 HU在体内先转化为NO自由基，经扩散作用转运至细胞内，并使RR的M2亚单位的酪氨酸自由基灭活，结果导致RR失活，引起DNA合成抑制，处于S期细胞发生死亡。,5.ATRA+ As2O3巩固维持治疗,上海瑞金医院对治疗组体内微小残留白血病动态观察发现在CR 后半年内阳性率为46.7%随着交替治疗的持续而逐渐消失，3年尚有11.1 的阳性率，说明治疗的不彻底性，需巩固
8、维持治疗。,ATRA+ As2O3巩固维持治疗,49例患者 治疗方法： （1）交替组：CR 后 第1个月 高三尖杉酯碱3mg/d，阿糖胞苷200mg/d, 7天 或柔红霉素40mg/d，阿糖胞苷200mg/d，7天 ， 2个疗程； 第2个月 ATRA 40 mg/d，30天。以后联合化疗1 个疗程与ATRA每月交替轮换。联合化疗采用足叶乙甙100 mg/d,5天，阿糖胞苷200mg/d，7天及米托蒽醌10mg/d ，阿糖胞苷200mg/d ，7天等方案轮换。,ATRA+ As2O3巩固维持治疗,（2）序贯组： 第1 个月同交替组； 第2个月：复方青黛片, 1518片每天，30天； 第3个月AT
9、RA 40 mg/d，30天。以后联合化疗、复方青黛片及ATRA每月序贯轮换，联合化疗方案及用法同交替组。,交替组3 年累计CCR率为55.6%，而序贯组3年累计CCR率为89.3%，差异有显著性。 诱导分化、促进凋亡及杀灭清除白血病细胞等作用，对提高疗效起了更好的互补作用。 各种药物轮换周期相对较长，从而最大限度地降低了各种药物耐药性的产生，避免了复发。 比较不同巩固治疗方案3年复发率提出单用ATRA交替组 单用As2O3 序贯组,结论： APL CR后的巩固维持治疗，应采用ATRA联合化疗及砷剂序贯轮换，尤其不能轻视联合化疗。,2002年开始应用于以全反式维甲酸(ATRA) 治疗CR后的急
10、性早幼粒细胞白血病APL巩固治疗，可使APL获无病生存，同时对多次复发的APL也有较好的疗效。,中西医结合治疗，以中药调理为主的治疗方案。 中西医结合治疗的两点作用： 1、中药配合化疗，增加化疗敏感性。中药可以对抗化疗副作用，保护正常骨髓造血功能的恢复，防止化疗药物引起严重的骨髓抑制。 2、中药诱导白血病细胞调亡，让白血病细胞按它的生长规律死亡；中药配合治疗还可以让白血病细胞转化成正常的吞噬细胞，增加自身免疫功能，达到一个很好的治疗水平。,22,22,22,6.他米巴罗汀片（OMS0728）,OMS0728是一种全新的维甲酸类药物。,OMS0728,ATRA,疏水性头端,极性尾端,连接链,2,23,23,23,OMS0728的作用特点,1. 诱导分化能力为ATRA的5倍左右 2. 不易产生耐药性：与细胞内维甲酸结合蛋白(CRABP)结合率低，约为ATRA的1/20 3. 副作用比ATRA少，且程度轻 选择性地结合RAR（APL细胞诱导分化的作用靶点） 与RAR亲和力较ATRA强1.5倍 对于广泛分布在皮肤中的RAR（ATRA与其具有较高的亲和力）OMS0728几乎不与其结合,3,谢谢,
