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1、丙肝治疗领域的回顾及最新治疗策略,丙型肝炎治疗领域的发展,1974年，最早被命名为“非甲非乙型肝炎” 1986年，罗氏公司Sidney Pestka博士第一个成功克隆并使干扰素产品化第一个基因工程产品：罗扰素（干扰素-2a）。 1989年，首次开展干扰素对非甲非乙型肝炎的临床试验，并验证其对此类患者有效：Davis et al. NEJM 1989；DiBisceglie et al. NEJM 1989 1989年，丙型肝炎病毒被分离鉴定 1991年，FDA批准Roche的普通干扰素-2a（罗荛愫）实际用于临床治疗慢性丙肝 1997年，NIH发布丙型肝炎处理与治疗共识,Dr. Sidney
2、Pestka,慢性丙肝治疗的进展,派罗欣+利巴韦林成为慢性丙肝治疗的金标准,罗氏首个普通干扰素产品上市，但疗效有待提高,1986,2008,2002,派罗欣率先针对特殊丙肝患者开展临床研究,派罗欣率先制定RGT治疗策略,新型小分子化合物提高SVR率,普通干扰素用于丙肝治疗的局限,普通干扰素单药治疗慢性丙肝的SVR率20% 普通干扰素+利巴韦林联合治疗慢性丙肝的SVR率40% 临床亟待一种更为高效的慢性丙肝治疗方案，从而提高临床总体SVR率,慢性丙肝治疗的进展,派罗欣+利巴韦林成为慢性丙肝治疗的金标准,罗氏首个普通干扰素产品上市，但疗效有待提高,1986,2008,2002,派罗欣率先针对特殊丙
3、肝患者开展临床研究,派罗欣率先制定RGT治疗策略,新型小分子化合物提高SVR率,聚乙二醇化使干扰素的药理学特性增强,给蛋白加上聚乙二醇(PEG) 基团将引起：1 血浆半衰期延长 清除率降低 免疫原性降低 聚乙二醇化蛋白的特性依赖于：1,2 PEG基团的结构 (例如：大小、分支、联接键的强度) 附于母体化合物的位置,1. Hoffmann-La Roche. Roche Facets. PEGASYS 2. Delgado C, et al. Clin Rev Ther Drug Carrier Syst 1992; 9: 249,药代动力学（PK）概要,*根据患者体重有所不同。 不因患者体重不
4、同而改变。,1. Perry C, Jarvis B. Drugs 2001; 61: 22635. Reddy K. Ann Pharmacother 2000; 34: 915 2. Glue P, et al. Clin Pharmacol Ther 2000; 68: 5566. Hoffmann-La Roche. PEGASYS Monograph 3. PEG-Intron PDR7. INTRON A PDR 4. ROFERON-A PDR,现阶段使用的两种聚乙二醇干扰素之间的差异,1. Bailon P, et al. Bioconjugate Chem 2001; 12:
5、 195 2. Kozlowski A, et al. BioDrugs 2001; 15: 419 3. Wang Y-S, et al. Biochemistry 2000; 39: 10634 4. Youngster S, et al. Curr Pharm Des 2002; 8: 2139 5. Grace M, et al. J Interferon Cytokine Res 2001; 21: 1103,慢性丙肝治疗的里程碑临床试验最高的总体SVR率66%,1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998:1485-1492. 2. Lin
6、dsay K et al. Hepatology. 2001:395-403. 3.徐道振, 等. 中华传染病杂志. 2004; 22: 221. 4. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002; 347(13): 975-82. 5. Manns MP, et al. Lancet. 2001; 358(9286): 958-65. 6. Zeuzem S, et al. J Hepatol. 2005; 43(2): 250-7.,SVR率(%),13,44,66,0,10,20,30,40,50,60,70,普通干扰素 1998年1,普通干扰素 + 利巴韦林
7、 2002年4,派罗欣 +利巴韦林 2005年6,派罗欣 2004年3,41,25,PEG-IFN-2b (12KD) 2001年2,PEG-IFN-2b (12KD) +利巴韦林20015,54,单药治疗方案,联合治疗方案,Fried研究：唯有派罗欣证明对所有基因型和病毒载量的丙肝疗效均优于普通干扰素+利巴韦林,Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.,基因1型,基因2/3型,SVR (%),43%,56%,33%,41%,65%,81%,58%,74%,0,20,40,60,80,100,拷贝/mL,拷贝/mL,拷贝/mL,拷贝/mL
8、,普通干扰素 3 MIU + 1000/1200 mg 利巴韦林 (n = 428) 派罗欣 180 g + 1000/1200 mg 利巴韦林 (n = 437),2 x 106,2 x 106,2 x 106,2 x 106,中国注册临床研究 派罗欣单药治疗的SVR率明显优于普通干扰素,ITT 分析；P 0.0001,0,10,20,30,40,16.7%,SVR (%),41.1%,普通干扰素3 MIU tiw,派罗欣180 mg qw,徐道振, 等. 中华传染病杂志, 2004, 22(4)：221-224.,50,Hadziyannis研究第一个针对不同基因型患者的最优化标准治疗方案
9、,84%,79%,0,20,40,60,SVR (%),基因1型,80,81%,80%,100,基因2/3型,24-LD,24-SD,48-LD,48-SD,96 144 99 153,LD = 利巴韦林 800 mg/天 SD = 利巴韦林 1000/1200 mg/天,Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346,派罗欣180 g + 利巴韦林,29%,41%,42%,52%,n= 101 118 250 271,派罗欣180 g+利巴韦林10001200 mg/天治疗48周是基因1型的优化治疗方案 基因2/3型患者只要24周疗程，
10、800 mg/天利巴韦林剂量就足够达到理想的疗效,派罗欣治疗获得SVR即为彻底根治第一次证明PEG-INF治疗获得SVR的患者超过99%无复发,997名经派罗欣单药治疗或联合利巴韦林治疗后，达到SVR的患者，历经5年的长期随访，仅有8例在平均2年后HCV RNA转为阳性，且不排除他们属于再次感染的可能性。,Swain et al, EASL 2007,0,20,40,60,随访期间病毒维持 阴性的患者比例(%),80,100,总体,单药治疗,99.2%,99.2%,98.8%,100%,人数= 997 163 666 75 93,98.9%,联合治疗,联合治疗ALT正常患者,单药或联合治疗HI
11、VHCV共感染患者,派罗欣联合治疗方案从III期临床到此后的实际治疗始终呈现理想的SVR率,* 利巴韦林的推荐剂量：基因1型是10001200 mg/天；基因2/3型是800 mg/天.,1. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250; 2. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346; 3. Zehnter E, et al. 56th AASLD 2005; Abstract 1233; 4. Bourliere M, et al, AASLD 2007; Abstract 285; 5.
12、Witthoeft T, et al. EASL 2008.,临床试验中的SVR率1, 2,德国3,Practice5,派罗欣180 g+利巴韦林*,真实的临床数据,0,10,20,30,40,50,60,70,100,SVR (%),90,80,基因2/3型,66%,60%,61%,总体,84%,基因1型,73%,85%,法国4,52%,63%,76%,60%,49%,79%,慢性丙肝治疗的进展,派罗欣上市后联合利巴韦林成为慢性丙肝治疗的金标准,罗氏首个普通干扰素产品上市，但疗效有待提高,1986,2008,2002,派罗欣率先针对特殊丙肝患者开展临床研究,派罗欣率先制定RGT治疗策略,新型
13、小分子化合物提高SVR率,患者比例,基因1型LVL,基因1型HVL,ALT正常,基因2/3型,代偿期 肝硬化,复发,无应答者,高,低,丙肝治疗领域特殊患者的医学需求,HIV-HCV 合并感染,肾功能不 全、透析,肝移植,Zeuzem 研究,III期临床,APRICOT 研究,PHOENIX 研究,HELPS 研究,Repeat 研究,12%,n=285,20%,n=286,40%,n=289,APRICOT研究HIVHCV合并感染患者,p=0.008,p0.001,p0.001,SVR：72周时HCV RNA 50 IU/mL；意向性治疗分析,SVR (%),0,10,20,30,40,50,
14、普通干扰素+ 利巴韦林,派罗欣+ 安慰剂,派罗欣+ 利巴韦林,Torriani F, et al. N Engl J Med 2004; 351: 438,派罗欣+利巴韦林是第一个获得批准用于治疗HIV-HCV合并感染患者的聚乙二醇干扰素治疗方案,HELPS研究派罗欣是血透丙肝患者目前唯一可用的干扰素,随机分组,治疗时间（周）,随访,随访,派罗欣135 g/周,派罗欣90 g/周,0,48,72,血透初治患者n=81,Peck et al, EASL 2008,HELPS研究派罗欣是血透丙肝患者目前唯一可用的干扰素,Peck et al, EASL 2008,15/38,15/43,23/38
15、,16/43,39%,37%,35%,61%,0%,20%,40%,60%,80%,cEVR,SVR率,病毒学应答（%）,派罗欣 135 g/wk,派罗欣 90 g/wk,61%,57%,基线病毒载量400,000 IU/mL的SVR率,PHOENIX研究原位肝移植之后预防HCV感染,随机分组1:1,原位肝移植之后, n=300,0,48,24,4,96,135g/周,派罗欣180 g/周,+利巴韦林4001200 mg/天 (剂量逐步增加),未经治疗,随访,72,随访,慢性丙肝治疗方案正在不断优化,派罗欣上市后联合利巴韦林成为慢性丙肝治疗的金标准,罗氏首个普通干扰素产品上市，但疗效有待提高,1986,2008,2002,派罗欣率先针对特殊丙肝患者开展临床研究,派罗欣率先制定RGT治疗策略,新型小分子化合物提高SVR率,各种难治型患者我们面临的挑战,病毒因素： 基因1型 高病毒载量,这些都是慢性丙肝治疗方案中亟待解决的难题,宿主因素： 无应答患者 部分应答患者 复发/反弹患者 肝硬化 肥胖 合并感染 其他。,疗程中HCV RNA水平的动态变化治疗中的应答预测工具,时间 (周),病毒载量,4,8,12,RVR,RVR = 快速病毒学应答 cEVR=完全早期病毒学应答 pEVR=部分早期病毒学应答,HCV RNA阴
