《202X年水杨酸钠微多孔渗透泵控释片的研制》由会员分享，可在线阅读，更多相关《202X年水杨酸钠微多孔渗透泵控释片的研制（10页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、水杨酸钠微多孔渗透泵控释片的研制【摘要】目的制备水杨酸钠渗透泵控 释片。方法考察各因素对药物释放的影响， 采用均匀设计优化处方中影响药物释放的 主要因素，预测最优处方，制备水杨酸钠渗 透泵控释片，进行体外释放试验。结果 最 佳处方为：酒石酸用量30 mg DEPffl量23% PEGffi量3% 包衣增重4% 3批样品在12 h 内体外释放符合零级过程。结论微孔膜控型水杨酸钠渗透泵控释片可行，可以达到设 计的要求。【关键词】微多孔渗透泵控释片；水杨酸钠； 均匀设计Abstract:Objective To prepare controlled porosity osmotic pump tab
2、lets of sodium The factor influencing the drug release was investigated by the single factor investigation. Uniform design was used to get the quantitative relationshipamong the release rate and formula factors. Controlled porosity osmotic pump tablets of sodium salicylate was prepared and the relea
3、se profile was determined in Three batches of controlled porosity osmotic pump tablets of sodium salicylate was prepared. The optimum formulation: tartaric acid, 30 mg; DEP, 23%; PEG, 3%; and the membranethickness was 4%(as the percent of the core). The drug release pattern was in accordance with ze
4、ro order This method to prepare controlled porosity osmotic pump tablets of sodium salicylate was applicable with ideal controlled drug release.Key words:Controlled porosity osmotic pumptablets; sodium salicylate; uniform design渗透泵控释片是利用渗透压原理制成 的具有零级释放药物特征的一种口服控释剂型，在体内释放药物除均匀恒定外，不受 胃肠道可变因素如蠕动、pK胃排空时
5、间等 因素的影响，并且有适用于各种溶解性的药 物，释药体内外相关性好等优点，从1970年Alza公司首先开发至今已经成为口服控 释制剂中较理想的一种剂型:1。微多孔渗透泵控释片常用的包衣技术 是在包衣材料中加入水溶性成分作为致孔 剂，当渗透泵片接触水性环境，水溶性成分 溶解而形成多微孔隙，同时，水分通过多微 孔扩散进入片芯，溶解高渗透压促渗剂和药 物后形成渗透压溶液，进而通过多微孔控制 药物的释放:2。本文以水杨酸钠作为模型药物，制备了 单室微多孔渗透泵片，通过对水杨酸钠渗透 泵的研制，使药物体外释放接近零级动力学 过程，能长时间的维持药效，为水溶性药物 渗透泵的研制提供依据。1仪器与试药1仪
6、器紫外可见分光光度仪（岛津UV1000）,ZRS 8G智能药物溶出仪（天大天发科技有 限公司），ZDY 8重型单冲压机（上海远东制 药机械总厂）,BY 40U型糖衣机（泰州市金 台制药机械有限公司）。2试剂与试药水杨酸钠（天津大茂化学试剂厂），乙酸 纤维素（CA,国药集团化学试剂有限公司， 结合酸为 % %）,乳糖、甘露醇、氯化钠， 酒石酸，聚维酮k30、聚乙二醇400（PEG400）、 邻苯二甲酸二乙酯、异丙醇均为天津大茂化 学试剂厂产品。2方法与结果水杨酸钠渗透泵的制备将水杨酸钠120 mg与辅料分别过80目 筛后混匀，加入20%PVIPe水乙醇溶液制成 适宜软材，过20目筛制颗粒，于50
7、 C干燥， 过20目筛整粒，加入润滑剂硬脂酸镁混匀， 压片即得片芯，片重400 mg。取乙酸纤维素用适当的溶剂溶解，加入 致孔剂和增塑剂混匀，作为包衣液。将片芯 置包衣锅内，进行包衣，至包衣膜厚度达设 定值，将包衣片于50 C干燥固化，即得水 杨酸钠渗透泵片。标准曲线的制备精密称取105 C干燥至恒重的水杨酸钠对 照品54. 6 mg置50 mL容量瓶中，加水溶 解，稀释至刻度，摇匀，精密吸取、mL, 置50 mL容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀， 得质量浓度为、21. 840、(1 g/mL的系列溶液，分别在nm处测定吸收度。以吸收 度(A)对质量浓度(p )进行回归，得直线方 程：A=p-,
8、 R2= 7。在 g/mL范围内， 吸收度与质量浓度呈良好线性关系。体外释放度的测定取水杨酸钠渗透泵片， 照中国药典释放 度测定法第二法:3，以蒸储水900 mL为 释放介质，温度为 C,转速为100 r/min , 定时取样10 mL,滤过，弃去初滤液，取滤 液2 mL于10 mL容量瓶中以水稀释至刻度 后，于nm处测定吸光度，代入标准曲线方 程计算浓度，并累计释放百分率。各种因素对释药速率的影响酒石酸用量的选择选择酒石酸作为pH调节剂，通过酒石 酸的用量调节水杨酸钠的解离平衡，从而来控制水杨酸钠的溶解性。 酒石酸用量对释放 度的影响见图1。结果表明酒石酸的用量对 药物的释放有明显影响， 随
9、着酒石酸用量的 增加，药物的释放也变缓慢。渗透压促进剂种类的选择选择甘露醇、乳糖、氯化钠：乳糖 （质 量比1 ： 1）、甘露醇：乳糖（质量比1 ： 1）作 为4种不同的促渗剂，用量均为 230 mg其 他辅料相同，制备渗透泵片，测定释放度， 结果见图2。结果表明：甘露醇：乳糖（质量 比1 ： 1）作为促渗剂产生的渗透压最大，药 物释放最快；氯化钠：乳糖（质量比1 ： 1） 作为促渗剂，药物的释放反而比单独使用乳 糖更慢，这可能是由于氯化钠的同离子效应 造成的；甘露醇和乳糖作为促渗剂所产生的 渗透压相差不大，单独使用乳糖已经可以达 到促进药物释放的效果，而加入甘露醇颗粒 易吸潮而压片困难。 所以
10、选择单独使用乳糖作为促渗剂邻苯二甲酸二乙酯用量的选择包衣液中加入增塑剂， 可以降低包衣材 料的玻璃化转化温度，增加衣膜的韧性。片 芯处方以及包衣液中其他组分不变，考察 DEP对药物释放的影响，结果见图 3。结果 表明药物随DEP!的增大而释放减慢。致孔剂用量的选择PEG类致孔剂的亲水性强，效果明显，常用的有 PEG200 PEG40侪日PEG1000本文 以PEG400乍为乙酸纤维素的致孔剂，考察 衣膜内致孔剂的量对药物释放的影响，结果见图4。结果表明：包衣液中致孔剂的用量 明显影响药物的释放，致孔剂用量增加至 10%相比于致孔剂用量 3% 10 h药物累积 释放量增大10%而致孔剂用量增大到
11、20% 10 h药物累积释放量增大15泅上。包衣增重的选择以片芯增重百分比计算衣膜的厚度，包 衣增重分别为3%、4%、5%寸药物的释放结 果见图5。结果可见，衣膜厚度对药物释放 的影响明显，包衣过薄，衣膜容易破裂，并且药物释放快，而衣膜太厚造成药物释放过 慢，适合的包衣厚度为 3吟5%均匀设计优化处方通过预试试验，发现渗透泵释药特性的 主要影响因素有片芯中酒石酸的用量，膜材中增塑剂和致孔剂的用量以及膜厚度，而片芯的硬度、厚度、大小影响较小，故选取 4 因素9水平均匀设计优化处方，因素水平表 见表1。按照表2进行体外释放试验，并以 零级动力学的10 h内释放度(R)同理想状态 下释放度的偏差作为
12、指标，对试验结果进 行分析。设定 L=|R2 |+|R4 |+|R6 |+|R8 |。 表1因素水平表表2均匀设计处方优化结 果对上述结果进行多元线性回归，得回归方 程为：Y=688+ +(R = ),F=,查表得 F(6 . 2)=( a =) , F检验结果表明，该回归方 程相关性显着。运用上述方程进行预测的因 素最佳为：酒石酸用量30 mg DEPffi量23% PE脚量3%包衣增重4%且预计的指标值 (L0)L=。得到的最佳处方为片芯水杨酸钠120 mg石酸30 mgPVP20 mg乳糖230 mg硬脂酸镁4 mg20%PVP水乙 醇制颗粒包衣液乙酸纤维素 30g邻苯二甲酸 二乙酯mL
13、聚乙二醇mL丙酮800 mL异丙醇 200 mL按照该处方制备3批水杨酸钠渗透泵控 释片，照“2. 3”项下方法测定累计释放百 分率，以时间为横坐标、累计释放百分率为 纵坐标做释放曲线，结果见图6。3批样品的L值分别为：、，12 h零级动力学累积释 放曲线相关系数r分别为：、。3讨论水杨酸钠极易溶于水，不加酒石酸的水 杨酸钠渗透泵片，2 h即释放完全。为达到 缓释、控释的效果，尝试使用不同的亲水性 聚合物作为渗透阻滞剂，如阿拉伯胶、西黄 蓍胶、羟丙甲纤维素等，尽管达到了一定的 缓释效果，但却不能达到零级释放。可能的 原因是，同过增加介质的黏度来调节水杨酸钠扩散和释放时，药物的扩散存在滞后和浓
14、度差的变化而呈现非线性过程，所以很难实现零级释放。渗透压促进剂的作用主要是维 持膜内外的渗透压差，以渗透压为动力使药 物溶液扩散至膜外。在加入50%NaCl与乳糖 同时作为促渗剂时，虽然提高了渗透压，但 是溶出效果并不理想，可能是水杨酸钠在 NaCl溶液中的同离子效应的影响。 本实验考 虑使用pH值调节剂，在水杨酸钠渗透泵控 释片中加入酒石酸来控制水杨酸钠的解离 平衡，即通过控制酒石酸的用量来控制膜内 的pH值，使水杨酸钠在膜内保持水溶性相 对较小的水杨酸的状态，释放渗透出膜外， 由于pH的变化解离平衡又向水杨酸钠的方 向转移，从而达到控制释放的效果。【参考文献】1 陆彬.药物新剂型与新技术MT . 北京：人民卫生出版社，2005: 436.2: SAPNA N M, PRADEEP R V.Controlled porosity osmotic pump based controlled release systems of pseudoephedrine I: Cellulose acetate as a semipermeable membrane J . Journal of Controlled Release , 2003,89:5-18.3国家药典委员会.中华人民共和国 药典：2005版二部S.北京：化学工业出 版社，2005:附录73-74
