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1、2020/9/25,1,慢性乙型肝炎干扰素治疗及 病例讨论,张霞意,2020/9/25,2,一、慢性乙型肝炎干扰素治疗,2020/9/25,3,慢乙肝是我国第一位危害严重的传染病,约5.4亿人曾感染过HBV， 占全国人口41.3%,15%25%最终将死于与HBV有关肝病,2020/9/25,4,慢性乙型肝炎治疗的总体目标,最大限度地长期抑制HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间,2020/9/25,5,慢性乙型肝炎的主要治疗,抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗 抗病毒治疗是关键,2020/9/25
2、,6,慢乙肝抗病毒的治疗目标是 持久免疫控制,慢乙肝活动期治疗目标明确，但治疗终点相对模糊 治疗终点有：理想终点、满意终点、现实终点,2020/9/25,7,慢乙肝抗病毒的治疗终点,理想终点：停药后持久的HBsAg清除，达到临床痊愈，肝炎活动长期缓解 满意终点：获得病毒学和生物化学应答，HBeAg/抗-HBe持续转换 现实终点：获得持久的病毒学应答,2020/9/25,8,持久免疫控制的临床表现： 停药后持久的HBV DNA抑制 停药后持久的HBeAg血清学转换 停药后持久的HBsAg定量低水平,2020/9/25,9,持久免疫控制使患者进入安全区域实现“停药后”持久应答,2020/9/25,
3、10,干扰素 核苷(酸)类药物,慢乙肝抗病毒治疗的两大类药物,2020/9/25,11,干扰素与核苷（酸）类似物抗病毒（HBV)治疗的比较,干扰素的优点 核苷类似物的优点 1.通过宿主免疫起作用1.口服给药 2.疗程明确约1年 2.抑制HBV-DNA能力强 3.无病毒变异和耐药 3.不良反应较少 4.高HBeAg血清转换率 4.适合失代偿肝硬化、器官移植 5.可见HBsAg血清转换 等干扰素的禁忌症 6.应答持久,2020/9/25,12,干扰素与核苷（酸）类似物抗病毒（HBV)治疗的比较,干扰素的缺点核苷类似物的缺点 1.皮下注射给药 1.无免疫调节作用 2.不良反应常见2.疗程不明确长期维
4、持用药 3.罕见HBsAg血清转换 4.病毒变异与耐药 5.停药后易复发,2020/9/25,13,干扰素治疗慢乙肝的适应症, HBeAg阳性者：HBV DNA 105 copies/ml (相当于2104 IU/ml) HBeAg 阴性者：HBV DNA 104 copies/ml(相当于2103 IU/ml)；,2020/9/25,14,干扰素治疗慢乙肝的适应症,2ULN ALT 10ULN 血清总胆红素2ULN,2020/9/25,15,干扰素治疗慢乙肝的适应症, ALT2ULN时 肝组织学显示Knodell HAI4或炎症坏死G2,2020/9/25,16,干扰素治疗对象选择,在有抗病
5、毒指征的患者中 机体免疫反应较强的患者（如病毒载量较低、ALT水平较高、肝脏炎症程度较重）等 相对年轻的患者（包括青少年患者） 希望近年内生育的患者 期望短期完成治疗的患者 初次接受抗病毒治疗的患者,2020/9/25,17,用于慢乙肝治疗的干扰素 (IFN )的种类,普通IFN (2a、2b和1b)： IFN -2b：凯因益生、安福隆、安达芬 IFN -1b：赛若金 聚乙二醇干扰素(2a和2b)： Peg IFN -2a：派罗欣 Peg IFN -2b：佩乐能,2020/9/25,18,1.普通IFN 剂量：35 MU，每周3次或qod，皮下注射 疗程：治疗6个月后根据应答情况 如有应答，可
6、延长疗程至1年或更长 无应答，可改用或联合其他抗病毒药,慢乙肝干扰素治疗方案,2020/9/25,19,2Peg IFN -2a： 剂量： 180 g，每周1次，腹壁皮下注射， 疗程：1年 具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整,慢乙肝干扰素治疗方案,2020/9/25,20,3Peg IFN -2b： 1.01.5 g/kg体重，每周1次，皮下注射 疗程：1年 具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整,慢乙肝干扰素治疗方案,2020/9/25,21,妊娠 精神病史(如严重抑郁症) 未能控制的癫痫 未戒断的酗酒 未戒断的吸毒者 未经控制的自身免疫性疾病 失代偿期肝硬化
7、 有症状的心脏病,IFN 治疗的绝对禁忌证,2020/9/25,22,甲状腺疾病 视网膜病 银屑病 既往抑郁症史 未控制的糖尿病 未控制的高血压 治疗前中性粒细胞计数1.0109/L 治疗前血小板计数50109 /L 总胆红素51 mol/L (特别是以间接胆红素为主者),IFN 治疗的相对禁忌证,2020/9/25,23,IFN 主要不良反应及认识、预防和处理,1.流感症状： 临床表现：发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等 特点：主要出现在治疗初期，持续时间较短 预防及处理：睡前注射干扰素或在注射干扰素同时服用解热镇痛药,2020/9/25,24,(1)血常规 (2)生物化学指标 (3)病毒学
8、指标 (4)检测甲状腺功能、血糖和尿常规等指标 (5)定期评估精神状态,IFN 治疗过程中的检测指标,2020/9/25,25,IFN 主要不良反应及认识、预防和处理,2. ALT升高： 临床表现：ALT一过性升高，峰值超过正常上限的10倍 特点： ALT升高提示发生了免疫清除 预防及处理：增加肝功能监测次数 ；如在减低IFN 剂量后ALT仍有进行性和与临床相关的升高或伴胆红素升高则应停药，肝功能复常后可恢复常规治疗,2020/9/25,26,IFN 主要不良反应及认识、预防和处理,3.一过性外周血细胞减少： 临床表现：一过性外周白细胞（中性粒细胞）、血小板减少 处理：使用升白细胞药物；WBC
9、1.5109/L或NEU0.75109/L或PLT50109/L，应降低IFN剂量；WBC1.0109/L或中性粒细胞计数0.5109/L或PLT 30109/L，应停药,2020/9/25,27,IFN 主要不良反应及认识、预防和处理,4.精神异常： 临床表现：可表现为抑郁、妄想、重度焦虑 处理：对症状严重者，应及时停用IFN ，必要时会同神经精神科医师进一步诊治,2020/9/25,28,IFN 主要不良反应及认识、预防和处理,5.自身免疫性疾病： 临床表现：甲状腺功能减退或亢进、糖尿病、血小板 减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼 疮样综合征等 处理：相关科室医师会诊共同诊治，
10、严重者应停药,2020/9/25,29,IFN 主要不良反应及认识、预防和处理,6. 其他少见的不良反应： 临床表现：包括肾脏损害(间质 性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、 心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌 病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等， 处理：应停IFN,2020/9/25,30,小结,干扰素治疗基本规范 选择合适患者是实现更高持久免疫控制的基础 标准剂量与疗程是实现持久免疫控制的关键，根据患者应答与不良反应情况，可给予个体化调整 提高处理不良反应的能力，保证足剂量足疗程治疗,2020/9/25,31,二、干扰素治疗慢乙肝病例讨论,2020/9/25,32,病例介绍
11、,女性，26岁，已婚育1女，无业 HBsAg阳性10年，肝功能异常1年，无不适，经护肝降酶治疗，肝酶仍有升高 体征：轻度肝掌，余无异常 ALT100U/L AST58U/L HBsAg、HBeAg阳性 HBV-DNA1.84107IU/毫升 自身抗体、尿HCG阴性，HDV-Ag/Ab、HCV-IgM/G、HIV-Ab阴性，血糖、肾功能 、甲状腺功能无异常 心电图、胸片、上腹部B超无异常 肝活检病理：G3S3,2020/9/25,33,病理图片,2020/9/25,34,病理描述,送检为肝组织，部分小结构紊乱，一些肝实质结节状增生。其余小叶结构欠完整，肝板排列欠整齐。肝细胞部分肿胀，轻、中度气球
12、样变性，尚见少许毛玻璃细胞。小叶内少量点、灶状坏死。肝窦内少量淋巴细胞浸润。汇管区中度个别明显增大，中、多量淋巴细胞浸润，可见个别P-P桥状坏死，胆小管轻、中度增生，轻度界面炎。银染：汇管区中度、个别明显纤维化，较多芒状纤维及较宽阔的纤维间隔形成。 病毒性肝炎 慢性 乙型 中度 G3S3,2020/9/25,35,？,2020/9/25,36,(1)治疗前ALT水平较高 (2)HBV DNA2108拷贝/ml(4107IU/ml) (3)女性 (4)病程短 (5)非母婴传播,干扰素抗病毒疗效的预测因素,2020/9/25,37,(6)肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻 (7)对治疗的依从性好 (
13、8)无HCV、HDV或人类免疫缺陷病毒(HIV)合并感染 (9)HBV基因A型 (10)治疗12周或24周时，血清HBV DNA不能检出,干扰素抗病毒疗效的预测因素,2020/9/25,38,治疗经过,2010年3月下旬至2011年2月底，重组人干扰素a-2b500万u H qod,2020/9/25,39,治疗中各指标变化,2020/9/25,40,补充资料,示治疗中12、25、38、48周尿常规尿HCG均无异常 25周、48周查ANA阴性 治疗结束时行肝活检,2020/9/25,41,治疗结束时病理图片,2020/9/25,42,治疗结束时病理描述,送检为肝组织，小叶结构欠完整，肝板排列欠
14、整齐。肝细胞部分肿胀，较多气球样变性，小叶内少量点灶状坏死，肝窦内少量淋巴细胞浸润。汇管区轻度扩大，多少不等的淋巴细胞浸润，未见桥状坏死，轻度界面炎。 银染：汇管区坏死区纤维化，较多芒状纤维及少量纤维间隔形成。 病毒性肝炎 慢性 乙型 轻度 G2S2,2020/9/25,43,慢乙肝指南内容,2020/9/25,44,慢乙肝指南内容,干扰素治疗的绝对禁忌症： 妊娠 精神病史 （如严重抑郁症） 未能控制的癫痫 未戒断的酗酒或吸毒者 未经控制的自身免疫性疾病 失代偿期肝硬化 有症状的心脏病。,2020/9/25,45,慢乙肝指南内容,干扰素的相对禁忌症： 甲状腺疾病 视网膜病 银屑病 既往抑郁症史
15、 未控制的糖尿病高血压 治疗前中性粒细胞计数1.0109/L和(或）血小板计数5010 /L 总胆红素51mol/L (特别是以间接胆红素为主者）,2020/9/25,46,慢乙肝指南内容,干扰素治疗前应检查 生物学指标 血、尿常规 血糖 甲状腺功能 中年以上患者应做EKG、测血压 排除自身免疫性疾病 女性应排除妊娠,2020/9/25,47,慢乙肝指南内容,干扰素治疗中的不良反应及处理 流感样症候群 一过性外周血细胞减少 精神异常，重者应及时停IFN并治疗 自身免疫性疾病 少见：肾损、心血管并发症、视网膜病变、听力下降、间质性肺炎，应停IFN,2020/9/25,48,讨论分析,年轻女性 ALT2ULN HBV-DNA2108（2107IU/ml） 肝组织炎症坏死较重 无HCV、HDV、HIV合并感染 12周开始出现部分病毒学应答 治疗48周结束治疗时出现病毒学、血清学、生物化学、组织学应答,2020/9/25,49,谢谢！,
