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1、注射用盐酸尼非卡兰临床应用中国专家共识一、背景 心脏性猝死（SCD）是院外心血管疾病死亡的主要原因，约占60以上1。在美国等西方国家，发生率约为40/10万至90/10万，美国每年约有3045万人死于SCD1。基于国内一项对四个地区的SCD的流行病学统计报道，我国SCD的发病率约为41.6/10万，据此估算，我国每年约有54万人死于SCD2。大多数SCD是由快速室性心动过速（室速）、心室颤动（室颤）所致1。因此，临床上有效终止室速、室颤是预防SCD的基本策略。目前临床仅有胺碘酮注射剂，缺乏更多的药物选择。注射用盐酸尼非卡兰是一种新型的类抗心律失常药物，最早于1999年在日本上市，已有十余年的广
2、泛临床使用经验，批准用于“其他药物无效或不能使用的情况下危及生命的室速、室颤” 3。2014年该药在我国获得批准上市，适应证与日本相同4，尚缺乏尼非卡兰的临床使用经验。因此，为使临床医师更充分了解和合理使用尼非卡兰，中国老年学学会心脑血管病专业委员会、中国医师协会心血管内科医师分会、特邀国内心血管病该领域专家，讨论并编写了注射用盐酸尼非卡兰临床应用中国专家共识。二.尼非卡兰的药理特点1.电生理特点 尼非卡兰是一种单纯的钾离子通道阻滞剂，能阻断除缓慢延迟整流钾电流（IKs）以外的几乎所有心肌细胞钾离子通道，不同于维纳卡兰，其主要阻断心房Ikur。尼非卡兰对钾离子通道的阻滞效应呈浓度依赖性，低浓度
3、（3M）时，仅阻滞快速延迟整流钾电流（IKr）；较高浓度（10M）时，可阻滞瞬时外向钾电流（Ito）和内向整流钾电流（IKI）。因此，一般认为尼非卡兰的钾离子通道阻滞作用以阻断Ikr为主5。尼非卡兰通过主要阻断IKr，延长心房和心室肌细胞的动作电位时程（APD）和有效不应期，心电图上表现为QT间期的延长，发挥其抗心律失常作用，尤其对各种折返性心律失常效果明显5。尼非卡兰不阻断钠离子通道，对心肌细胞除极和传导速度几乎没有影响；也不阻断钙离子通道和肾上腺素受体，不存在负性变力作用，一般不会引起低血压和心动过缓。但由于心室壁各心肌细胞IKr的不均一性，尼非卡兰可能会导致各心室壁细胞复极程度不一致，在
4、QT间期延长的基础上造成跨室壁复极离散度增加，诱发尖端扭转型室性心动过速（TdP），这是尼非卡兰最主要的不良反应5。2.药代动力学特点尼非卡兰单次静脉给药结束后，血浆中尼非卡兰浓度即刻达到最大值，血浆中药物浓度与给药量呈正比；维持静脉注射后2-4小时达到稳态血药浓度，维持静脉注射无蓄积作用5。尼非卡兰起效迅速，单次负荷剂量给药，QT间期延长作用在给药结束后2.5分钟内达到最大值；停药后15-30分钟，对QT间期的延长作用基本消失6 7。尼非卡兰消除半衰期约为1.151.53小时，药物清除率(CL)为0.780.85 L/hr/kg，分布容积(Vc)为0.14L/kg，血清蛋白结合率为86.4-
5、94.63 5。尼非卡兰的代谢主要在肝脏中进行。主要的代谢酶为CYP3A4、2D6、1A1，目前已有的研究报道中，尚未有代谢酶多态性对该药物代谢影响的报道，因此，在用药中，基本不会由于代谢多态性导致用药剂量差异。主要代谢产物为葡糖醛酸结合体，无药理活性；其主要活性代谢产物M2活性与原药相当，但其浓度仅约为原药的1/15，因此认为尼非卡兰主要以原型药物发挥药理作用5。尼非卡兰及其代谢物主要通过肾脏排泄，24小时的原形药物及代谢物在尿中排泄率合计为给药量的46.9-55.535。三、临床证据尼非卡兰1999年在日本上市后，开展了两项多中心临床研究，第一项：为证明其作为治疗“危及生命的室性心动过速及
6、心室颤动”的急救药物的疗效，在29家中心，纳入了191例患者开展了“上市后研究”；第二项：为进一步评价其临床实际使用情况下的疗效和安全性，在301家中心，纳入了1399例患者开展了“应用调查研究”。上述两项研究中，绝大多数患者合并器质性心脏病（包括急性心肌梗死、陈旧性心肌梗死、心肌病等），心功能低下。通过上述两项多中心上市后临床研究，尼非卡兰的临床获益-风险，得到了充分验证，并在2010年通过日本上市后再审查，适应证仍为“其他药物无效或不能使用的情况下危及生命的室性心动过速、心室颤动”3 5 8。1.持续性单形性室性心动过速1）1399例的“应用调查研究”中纳入145例持续性室速患者，在191
7、例的“上市后研究”中纳入53例持续性室速发作患者，观察在未使用直流电复律情况下，应用尼非卡兰单次负荷剂量终止室速发作的效果，研究结果显示，尼非卡兰可有效终止室速8910。研究出处病例类型病例数主要结果应用调查研究89前期未使用电复律，直接使用尼非卡兰终止室速145转复率64.8（94/145）其中：应用尼非卡兰前未使用其他药物的，转复率69.2（18/26）；应用尼非卡兰前应用其他药物无效的，转复率63.9（76/119）上市后研究810前期未使用电复律，直接使用尼非卡兰终止室速53给药后15分钟内转复率52.8（27/53） 两项研究结果均显示，无论患者是否合并器质性心脏病，以及器质性心脏病
8、的类型（急性心肌梗死、陈旧性心肌梗死或心肌病等），尼非卡兰均有效，疗效无明显差异。2）国内“验证性临床试验”研究中，纳入25例患者，用于评价注射用盐酸尼非卡兰对顽固性、血液动力学稳定的持续性单形性室性心动过速的转复及预防效果，研究结果显示，尼非卡兰可有效终止室速，并在给药期间防止复发，结果与国外研究相近1128 29 30。病例类型病例数给药剂量主要结果前期未使用电复律，直接使用尼非卡兰终止并预防室速25负荷剂量：0.30.5mg/kg维持剂量：0.40.8mg/kg（维持112小时）给药后可终止室速发作，且用药期间不再复发，有效率68（17/25）其中：48（12/25）的患者在给药后20分
9、钟内终止室速25例应用尼非卡兰的病例中，17例在用药期间成功转复，且用药期间不再复发，其中12例患者在给药后20分钟内转复。25例应用尼非卡兰的病例中，5例为不合并器质性心脏病的特发性室速，该5例全部有效，且均在较短时间内转复（其中4例在给药后5分钟内，1例在给药后60分钟内）；20例合并器质性心脏病的患者，有效率60（12/20）。研究结果进一步提示，无论患者是否合并基础心脏疾病，尼非卡兰均可有效终止持续性单形性室速，并防止其复发，尤其对于特发性室速，可能具有更好的疗效。研究中出现2例TdP，通过直流电复律后转复为窦性心律。2例TdP中，1例用药前及用药过程中持续低钾，另1例为顽固性室速，用
10、药前曾大剂量应用胺碘酮，随后使用利多卡因，但换用尼非卡兰未减量使用。该2例TdP提示，用药中需要注意避免低血钾，注意监控QT间期，对于在短时间内使用过I类或III类抗心律失常药物的情况，需要注意酌情降低尼非卡兰的用量。2多形性室性心动过速、心室颤动、无脉性室性心动过速2.1电复律无效的情况下用于终止发作1）1399例的“应用调查研究”中纳入179例直流电复律无效的室速/室颤患者，191例的“上市后研究”中纳入39例直流电复律无效的患者，观察给予尼非卡兰后再次行电复律的转复效果，研究结果表明，尼非卡兰可有效改善室速、室颤的电复律效果8 9 10。研究出处病例类型病例数主要结果应用调查研究8 9直
11、流电复律无效的室速、室颤179给予尼非卡兰后再次电复律，转复率59.8(107/179)上市后研究810直流电复律无效的室速、室颤39转复率61.5（24/39）其中：9例给予尼非卡兰后直接转复；15例给予尼非卡兰后再次电复律转复；2）一项Meta分析，纳入4项回顾性研究（n=114），对比尼非卡兰（n=46）与胺碘酮注射剂（n=68）用于电复律无效的院外发作的室速/室颤的效果，分析结果显示，胺碘酮（转复率4172）和尼非卡兰（转复率2979）用于电复律无效的室速/室颤，疗效（复律率）相似 (p=0.93，OR, 1.39; 95 CI, 0.603.06) 12。3）多项尼非卡兰与胺碘酮的用
12、于电复律无效的室颤的对比研究表明，尼非卡兰与胺碘酮改善电复律治疗的效果相当，但尼非卡兰比静脉胺碘酮具有更快的复律时间：自开始给予抗心律失常药物至自主循环恢复（ROSC）的时间：尼非卡兰为6.010.0分钟，静脉胺碘酮为19.933.0分钟13 14 15。研究出处病例类型病例数转复成功率转复时间N Harayama, et al. 201113直流电复律无效的室颤32尼非卡兰：41.2（7/17）胺碘酮：29.4（4/15）尼非卡兰：7.86.6分钟胺碘酮：19.911.7分钟P0.05Nobuya Harayama et al. 201414直流电复律无效的室颤25尼非卡兰：35.7（5/1
13、4）胺碘酮：36.4（4/11）尼非卡兰：6.0 6.6分钟胺碘酮：20.3 10.0分钟P0.05Mari Amino et al. 201015直流电复律无效的室颤30尼非卡兰：47（7/15）胺碘酮：67（10/15）尼非卡兰：1010.0分钟胺碘酮：3322.8分钟P=0.024）尼非卡兰与利多卡因的对比较研究表明，对电复律无效的室颤、严重室速，尼非卡兰的转复率、院外发作室颤患者入院存活率方面，均显著高于利多卡因。研究出处病例类型病例数主要结果Tsuyoshi Shiga et al. 201016院内发作的、直流电复律无效的室颤、室速55转复率：尼非卡兰：81.5（22/27)利多卡
14、因：40.7（15/28)P=0.03Kazuo Kimura et al. 2006 17院外发作的、直流电复律无效的室颤120入院存活率尼非卡兰：67（37/55）利多卡因：37（19/65）P0.00124小时存活率尼非卡兰：53（29/55）利多卡因：31（20/65）P=0.012.2用于预防室速、室颤复发1399例的“应用调查研究”中纳入964例室速/室颤患者，191例的“上市后研究”中纳入99例室速/室颤患者，观察静脉给予维持剂量尼非卡兰（多数患者维持治疗时间114天，少数患者维持应用超过14天，甚至28天以上），防止室速/室颤复发的效果，研究结果均表明，尼非卡兰可有效防止室速、
15、室颤复发8 9 10。研究出处病例类型病例数主要结果应用调查研究8 9有室速/室颤复发的患者964尼非卡兰防止复发有效率83.30(803/964)其中：前期未使用其他药物的，有效率84.8（156/184）前期使用其他药物无效的，有效率82.1（592/721）上市后研究8 10有室速/室颤复发的患者99尼非卡兰防止复发有效率60.6（60/99）其中：室速有效率60.0（27/45）室颤有效率80.0（12/15）室速+室颤有效率53.9（21/39）两项研究结果均显示，无论患者是否合并器质性心脏病，以及器质性心脏病的类型（急性心肌梗死、陈旧性心肌梗死或心肌病等），尼非卡兰均有效，疗效无明显差异。2.3室性心动过速/心室颤动风暴一项Meta分析，
