《注射用盐酸尼非卡兰临床应用中国专家共识-》由会员分享,可在线阅读,更多相关《注射用盐酸尼非卡兰临床应用中国专家共识-(14页珍藏版)》请在金锄头文库上搜索。
1、注射用盐酸尼非卡兰临床应用中国专家共识一、背景 心脏性猝死(SCD)是院外心血管疾病死亡的主要原因,约占60以上1。在美国等西方国家,发生率约为40/10万至90/10万,美国每年约有3045万人死于SCD1。基于国内一项对四个地区的SCD的流行病学统计报道,我国SCD的发病率约为41.6/10万,据此估算,我国每年约有54万人死于SCD2。大多数SCD是由快速室性心动过速(室速)、心室颤动(室颤)所致1。因此,临床上有效终止室速、室颤是预防SCD的基本策略。目前临床仅有胺碘酮注射剂,缺乏更多的药物选择。注射用盐酸尼非卡兰是一种新型的类抗心律失常药物,最早于1999年在日本上市,已有十余年的广
2、泛临床使用经验,批准用于“其他药物无效或不能使用的情况下危及生命的室速、室颤” 3。2014年该药在我国获得批准上市,适应证与日本相同4,尚缺乏尼非卡兰的临床使用经验。因此,为使临床医师更充分了解和合理使用尼非卡兰,中国老年学学会心脑血管病专业委员会、中国医师协会心血管内科医师分会、特邀国内心血管病该领域专家,讨论并编写了注射用盐酸尼非卡兰临床应用中国专家共识。二.尼非卡兰的药理特点1.电生理特点 尼非卡兰是一种单纯的钾离子通道阻滞剂,能阻断除缓慢延迟整流钾电流(IKs)以外的几乎所有心肌细胞钾离子通道,不同于维纳卡兰,其主要阻断心房Ikur。尼非卡兰对钾离子通道的阻滞效应呈浓度依赖性,低浓度
3、(3M)时,仅阻滞快速延迟整流钾电流(IKr);较高浓度(10M)时,可阻滞瞬时外向钾电流(Ito)和内向整流钾电流(IKI)。因此,一般认为尼非卡兰的钾离子通道阻滞作用以阻断Ikr为主5。尼非卡兰通过主要阻断IKr,延长心房和心室肌细胞的动作电位时程(APD)和有效不应期,心电图上表现为QT间期的延长,发挥其抗心律失常作用,尤其对各种折返性心律失常效果明显5。尼非卡兰不阻断钠离子通道,对心肌细胞除极和传导速度几乎没有影响;也不阻断钙离子通道和肾上腺素受体,不存在负性变力作用,一般不会引起低血压和心动过缓。但由于心室壁各心肌细胞IKr的不均一性,尼非卡兰可能会导致各心室壁细胞复极程度不一致,在
4、QT间期延长的基础上造成跨室壁复极离散度增加,诱发尖端扭转型室性心动过速(TdP),这是尼非卡兰最主要的不良反应5。2.药代动力学特点尼非卡兰单次静脉给药结束后,血浆中尼非卡兰浓度即刻达到最大值,血浆中药物浓度与给药量呈正比;维持静脉注射后2-4小时达到稳态血药浓度,维持静脉注射无蓄积作用5。尼非卡兰起效迅速,单次负荷剂量给药,QT间期延长作用在给药结束后2.5分钟内达到最大值;停药后15-30分钟,对QT间期的延长作用基本消失6 7。尼非卡兰消除半衰期约为1.151.53小时,药物清除率(CL)为0.780.85 L/hr/kg,分布容积(Vc)为0.14L/kg,血清蛋白结合率为86.4-
5、94.63 5。尼非卡兰的代谢主要在肝脏中进行。主要的代谢酶为CYP3A4、2D6、1A1,目前已有的研究报道中,尚未有代谢酶多态性对该药物代谢影响的报道,因此,在用药中,基本不会由于代谢多态性导致用药剂量差异。主要代谢产物为葡糖醛酸结合体,无药理活性;其主要活性代谢产物M2活性与原药相当,但其浓度仅约为原药的1/15,因此认为尼非卡兰主要以原型药物发挥药理作用5。尼非卡兰及其代谢物主要通过肾脏排泄,24小时的原形药物及代谢物在尿中排泄率合计为给药量的46.9-55.535。三、临床证据尼非卡兰1999年在日本上市后,开展了两项多中心临床研究,第一项:为证明其作为治疗“危及生命的室性心动过速及
6、心室颤动”的急救药物的疗效,在29家中心,纳入了191例患者开展了“上市后研究”;第二项:为进一步评价其临床实际使用情况下的疗效和安全性,在301家中心,纳入了1399例患者开展了“应用调查研究”。上述两项研究中,绝大多数患者合并器质性心脏病(包括急性心肌梗死、陈旧性心肌梗死、心肌病等),心功能低下。通过上述两项多中心上市后临床研究,尼非卡兰的临床获益-风险,得到了充分验证,并在2010年通过日本上市后再审查,适应证仍为“其他药物无效或不能使用的情况下危及生命的室性心动过速、心室颤动”3 5 8。1.持续性单形性室性心动过速1)1399例的“应用调查研究”中纳入145例持续性室速患者,在191
7、例的“上市后研究”中纳入53例持续性室速发作患者,观察在未使用直流电复律情况下,应用尼非卡兰单次负荷剂量终止室速发作的效果,研究结果显示,尼非卡兰可有效终止室速8910。研究出处病例类型病例数主要结果应用调查研究89前期未使用电复律,直接使用尼非卡兰终止室速145转复率64.8(94/145)其中:应用尼非卡兰前未使用其他药物的,转复率69.2(18/26);应用尼非卡兰前应用其他药物无效的,转复率63.9(76/119)上市后研究810前期未使用电复律,直接使用尼非卡兰终止室速53给药后15分钟内转复率52.8(27/53) 两项研究结果均显示,无论患者是否合并器质性心脏病,以及器质性心脏病
8、的类型(急性心肌梗死、陈旧性心肌梗死或心肌病等),尼非卡兰均有效,疗效无明显差异。2)国内“验证性临床试验”研究中,纳入25例患者,用于评价注射用盐酸尼非卡兰对顽固性、血液动力学稳定的持续性单形性室性心动过速的转复及预防效果,研究结果显示,尼非卡兰可有效终止室速,并在给药期间防止复发,结果与国外研究相近1128 29 30。病例类型病例数给药剂量主要结果前期未使用电复律,直接使用尼非卡兰终止并预防室速25负荷剂量:0.30.5mg/kg维持剂量:0.40.8mg/kg(维持112小时)给药后可终止室速发作,且用药期间不再复发,有效率68(17/25)其中:48(12/25)的患者在给药后20分
9、钟内终止室速25例应用尼非卡兰的病例中,17例在用药期间成功转复,且用药期间不再复发,其中12例患者在给药后20分钟内转复。25例应用尼非卡兰的病例中,5例为不合并器质性心脏病的特发性室速,该5例全部有效,且均在较短时间内转复(其中4例在给药后5分钟内,1例在给药后60分钟内);20例合并器质性心脏病的患者,有效率60(12/20)。研究结果进一步提示,无论患者是否合并基础心脏疾病,尼非卡兰均可有效终止持续性单形性室速,并防止其复发,尤其对于特发性室速,可能具有更好的疗效。研究中出现2例TdP,通过直流电复律后转复为窦性心律。2例TdP中,1例用药前及用药过程中持续低钾,另1例为顽固性室速,用
10、药前曾大剂量应用胺碘酮,随后使用利多卡因,但换用尼非卡兰未减量使用。该2例TdP提示,用药中需要注意避免低血钾,注意监控QT间期,对于在短时间内使用过I类或III类抗心律失常药物的情况,需要注意酌情降低尼非卡兰的用量。2多形性室性心动过速、心室颤动、无脉性室性心动过速2.1电复律无效的情况下用于终止发作1)1399例的“应用调查研究”中纳入179例直流电复律无效的室速/室颤患者,191例的“上市后研究”中纳入39例直流电复律无效的患者,观察给予尼非卡兰后再次行电复律的转复效果,研究结果表明,尼非卡兰可有效改善室速、室颤的电复律效果8 9 10。研究出处病例类型病例数主要结果应用调查研究8 9直
11、流电复律无效的室速、室颤179给予尼非卡兰后再次电复律,转复率59.8(107/179)上市后研究810直流电复律无效的室速、室颤39转复率61.5(24/39)其中:9例给予尼非卡兰后直接转复;15例给予尼非卡兰后再次电复律转复;2)一项Meta分析,纳入4项回顾性研究(n=114),对比尼非卡兰(n=46)与胺碘酮注射剂(n=68)用于电复律无效的院外发作的室速/室颤的效果,分析结果显示,胺碘酮(转复率4172)和尼非卡兰(转复率2979)用于电复律无效的室速/室颤,疗效(复律率)相似 (p=0.93,OR, 1.39; 95 CI, 0.603.06) 12。3)多项尼非卡兰与胺碘酮的用
12、于电复律无效的室颤的对比研究表明,尼非卡兰与胺碘酮改善电复律治疗的效果相当,但尼非卡兰比静脉胺碘酮具有更快的复律时间:自开始给予抗心律失常药物至自主循环恢复(ROSC)的时间:尼非卡兰为6.010.0分钟,静脉胺碘酮为19.933.0分钟13 14 15。研究出处病例类型病例数转复成功率转复时间N Harayama, et al. 201113直流电复律无效的室颤32尼非卡兰:41.2(7/17)胺碘酮:29.4(4/15)尼非卡兰:7.86.6分钟胺碘酮:19.911.7分钟P0.05Nobuya Harayama et al. 201414直流电复律无效的室颤25尼非卡兰:35.7(5/1
13、4)胺碘酮:36.4(4/11)尼非卡兰:6.0 6.6分钟胺碘酮:20.3 10.0分钟P0.05Mari Amino et al. 201015直流电复律无效的室颤30尼非卡兰:47(7/15)胺碘酮:67(10/15)尼非卡兰:1010.0分钟胺碘酮:3322.8分钟P=0.024)尼非卡兰与利多卡因的对比较研究表明,对电复律无效的室颤、严重室速,尼非卡兰的转复率、院外发作室颤患者入院存活率方面,均显著高于利多卡因。研究出处病例类型病例数主要结果Tsuyoshi Shiga et al. 201016院内发作的、直流电复律无效的室颤、室速55转复率:尼非卡兰:81.5(22/27)利多卡
14、因:40.7(15/28)P=0.03Kazuo Kimura et al. 2006 17院外发作的、直流电复律无效的室颤120入院存活率尼非卡兰:67(37/55)利多卡因:37(19/65)P0.00124小时存活率尼非卡兰:53(29/55)利多卡因:31(20/65)P=0.012.2用于预防室速、室颤复发1399例的“应用调查研究”中纳入964例室速/室颤患者,191例的“上市后研究”中纳入99例室速/室颤患者,观察静脉给予维持剂量尼非卡兰(多数患者维持治疗时间114天,少数患者维持应用超过14天,甚至28天以上),防止室速/室颤复发的效果,研究结果均表明,尼非卡兰可有效防止室速、
15、室颤复发8 9 10。研究出处病例类型病例数主要结果应用调查研究8 9有室速/室颤复发的患者964尼非卡兰防止复发有效率83.30(803/964)其中:前期未使用其他药物的,有效率84.8(156/184)前期使用其他药物无效的,有效率82.1(592/721)上市后研究8 10有室速/室颤复发的患者99尼非卡兰防止复发有效率60.6(60/99)其中:室速有效率60.0(27/45)室颤有效率80.0(12/15)室速+室颤有效率53.9(21/39)两项研究结果均显示,无论患者是否合并器质性心脏病,以及器质性心脏病的类型(急性心肌梗死、陈旧性心肌梗死或心肌病等),尼非卡兰均有效,疗效无明显差异。2.3室性心动过速/心室颤动风暴一项Meta分析,