有机合成设计-分子的拆开课件

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1、有机合成设计第三章 分子的拆开,3.1 优先考虑骨架的形成 3.2 分子的拆开法和注意点 3.3 醇的拆开 3.4 羟基羰基化合物和 ,不饱和羰基化合物的拆开,有机合成设计第三章 分子的拆开,3.5 1,3二羰基化合物的拆开 3.6 1,5二羰基化合物的拆开 3.7 羟基羰基化合物的拆开 3.8 1,4和1,6二羰基化合物的拆开 3.9 内酯的合成,有机合成设计 3.1 优先考虑骨架的形成,例如： R-X + R-X R-R 碎片中需要有卤素基存在。 但是 R-CH2-CHO + R-CH2 CHO R CH2 CH (OH) CHR CHO 碎片中都需要有羰基和-氢原子存在。 因此，在考虑骨

2、架形成必须同时考虑官能团的变化。,OH-,Na,有机合成设计 3.2 分子的拆开法和注意点,所谓正确运用拆开法是指能够正确选择要切断的价键，这决不能 “乱点鸳鸯谱”，任意作出规定，这是因为回推时的“拆”，是为了合成时的 “连”， “拆”是手段，“合” 是目的，因此在下手 “拆” 之前必须 “胸有成竹”，就是有能使碎片连得上的本领，才可以下在此拆开的决心，为此要学 “拆” ，必须先学 “合”，能 “合” 才能 “拆”，这正是 “解铃还须系铃人” 。,有机合成设计 3.2 分子的拆开法和注意点,一个合成反应应该如何才能用于分子的拆开呢？最重要的是抓住反应的基本特征，即反应前后分子结构的变化，掌握了

3、这点，就可以用于拆开。 例如: 要充分理解 Diels-Alder反应的作用原理与规则，才能将下述目标物拆开。,有机合成设计 3.2 分子的拆开法和注意点,1. 在不同部位将分子拆开，最大可能的简化： 分子拆开部位的选择是否合适，对合成的成败有着决定性的影响。 因此，必须尝试在不同部位将分子拆开，以便能从中选出最合理的合成路线。,有机合成设计 3.2 分子的拆开法和注意点,A:,设计 二甲基环已基甲 醇的合成路线,有机合成设计 3.2 分子的拆开法和注意点,有机合成设计 3.2 分子的拆开法和注意点,显然，B 路线 较 A 线短，而且所选择原料简单易得，所以更为合理.,B:,有机合成设计 3.

4、2 分子的拆开法和注意点,合成 3,4-甲二氧苯基苄基甲酮,有机合成设计 3.2 分子的拆开法和注意点,在 b 拆分中，使用酰氯比 a 中烷基溴活泼，且另外一个试剂的苯环被活化，有利于反应的进行。 显然，路线 b 优于路线 a 。,有机合成设计 3.2 分子的拆开法和注意点,2. 考虑问题要全面，要具有合理的反应机理： 在判断分子的拆开部位时，考虑问题要全面。例如，要考虑如何减少，甚至避免可能发生的副反应。目标分子的切断部位就是合成时要连接的部位，也就是说：拆分了今后要用较好的反应将其连接起来。,有机合成设计 3.2 分子的拆开法和注意点,如用威廉林合成法（Williamson Synthes

5、is）： RONa + RX NaX + ROR 合成异丙基正丁醚，这个醚可以有两个拆开部位：,在醇钠（碱性试剂）存在下烷基卤会消去卤化氢，其倾向是仲烷基卤大于伯烷基卤，因此为减少这个副反应宜选择在b处拆开。,有机合成设计 3.2 分子的拆开法和注意点,3. 要在回推的适当阶段将分子拆开 为什么要提出在适当阶段呢？这是因为有的目标分子并不是直接由碎片构成，碎片构成的只是它的前身，而这个前身在形成后，又经历了包括分子骨架的各种变化才能成为目标分子。 4. 加入基团帮助拆开 5. 碳杂原子键先拆,有机合成设计 3.2 分子的拆开法和注意点,在注意到哪醇重排前后结构的变化就可以解决下面两个化合物的合

6、成问题：,有机合成设计3.3 醇的拆分,醇中的羟基在合成中是关键官能团，因为它们的合成可以通过一个重要的拆开来设计，又因为它们又可转变成别的官能团的各族化合物。 醇的合成方法很多，但在此将问题简化，可用下列合成法将醇分子结构拆开：,有机合成设计3.3 醇的拆分,ROH,有机合成设计3.3 醇的拆分,在任何情况下，每次劈下一个碳原子手法是蹩脚的。,这个反应 Grigard 试剂产率不高（40%），主要是因为其基格氏试剂容易产生游离基起聚合反应。,有机合成设计3.3 醇的拆分,ROH,有机合成设计3.4 -羟基羰基化合物和，-不饱和羰基化合物的拆开,1 羟基羰基化合物的拆开： 羟基羰基化合物可用羟

7、醛（型）缩合反应来制备。 羟醛缩合反应是指有-氢原子的醛或酮，在稀碱或稀酸的催化下，缩合而成-羟基酮或酮的反应。这类反应是可逆的。 羟醛缩合也可被酸催化，其反应机理如下：,有机合成设计3.4 -羟基羰基化合物和 ，-不饱和羰基化合物的拆开,有机合成设计3.4 -羟基羰基化合物和 ，-不饱和羰基化合物的拆开,CH3 CHO+CH3 CO CH3 CH3 CH CH2 CO CH3 25%,OH,当醛和酮缩合时，是由醛供给羰基而酮供给氢，,为了将-羟基羰基化合物拆开，我们需要注意形成前后分子的结构的变化：,有机合成设计3.4 -羟基羰基化合物和 ，-不饱和羰基化合物的拆开,有机合成设计3.4 -羟

8、基羰基化合物和 ，-不饱和羰基化合物的拆开,2 ，不饱和醛或酮的拆开 羟基醛或酮易于脱水而生成，-不饱和的醛或酮。这种易于脱水的特性，是与-羟基醛或酮分子中氢原子具有活泼性，以及脱水后形成-共轭体系密切有关。 这样，我们可以对任何一个，不饱和羰基化合物沿着双键进行切断，在一端写上CH2，另一端写上C=0。,有机合成设计3.4 -羟基羰基化合物和 ，-不饱和羰基化合物的拆开,在碱或酸的催化下，发生分子内的羟醛缩合，继之以脱水，是制备环状，-不饱和酮广泛应用的方法，尤其是在形成五员及六员环酮时反应容易发生：,有机合成设计3.4 -羟基羰基化合物和 ，-不饱和羰基化合物的拆开,在温和的反应条件下（通

9、常是碱）产生醇，在较剧烈的反应条件下（酸或碱）则产生烯酮。,有机合成设计3.4 -羟基羰基化合物和 ，-不饱和羰基化合物的拆开,另外一个形成，-不饱和醛或酮的反应是克莱森史密特（Claisen-Schmidt）反应： 芳醛和含有两个氢原子的脂肪族醛或酮在浓碱 ( NaOH 或KOH）水溶液中缩合，形成，不饱和醛或酮。 芳醛与CH3 CO CH2R的 Claisen 缩合反应优先生成在甲基上缩合的产物：,有机合成设计 3.4 -羟基羰基化合物和 ，-不饱和羰基化合物的拆开,RCHO,+,H,2,C,C,N,C,O,2,H,H,2,O,R,C,H,C,C,N,C,O,O,H,R,C,H,=,C,H

10、,C,N,+,C,O,2,具有与丙二酸反应性相当的亚甲基化合物，也能在比较温和的碱性条件下与脂醛缩合。如：,但是能使-氢活化的基因不限于羰基，也可以是其它强吸电子基因，因此，本类型反应有着极为丰富的内容，在有机合成上很重要。,有机合成设计 3.5 1,3二羰基化合物的拆开,克莱森（Claisen, R. T）缩合是 制备1，3二羰基化合物的重要反应。 克莱森缩合是在碱性催化剂作用下，以酯为酰化剂酰化含活泼氢化合物的反应，反应的结果是活泼氢原子被酯的酰基置换。 碱性催化剂是醇钠，三苯基甲钠等 含活泼氢的化合物是酯，酮，腈等。,有机合成设计 3.5 1,3二羰基化合物的拆开,克莱森缩合包括以下几个

11、方面： 1. 相同酯间的缩合：,有机合成设计 3.5 1，3二羰基化合物的拆开,2酯分子内缩合相同酯间的缩合：,在发生迪克曼缩合时，是-亚甲基而不是次甲基中的氢被酰基转换,有机合成设计 3.5 1，3二羰基化合物的拆开,3不同酯间缩合 如果两个不同的酯都有氢，并在反应条件下能够发生自缩合，则反应产物应有四种，因而在合成上意义不大。 如果两个酯中只有其中一个有氢，另一个较活泼的但却没有氢，或虽有氢，但在反应条件下不能发生自缩合，则产物虽然理论上有两种，但实际上有一种是主要的。,有机合成设计 3.5 1，3二羰基化合物的拆开,(a)是主要的,有机合成设计 3.5 1，3二羰基化合物的拆开,-乙草酰

12、酯受热，放出一氧化碳（脱去羰基）的特性在合成上很有用。,C6H5 CH CO2 C2H5 C6H5 CH CO2 C2H5 CO CO2 C2H5 CO2 C2H5 +CO,1700C,有机合成设计 3.5 1，3二羰基化合物的拆开,这样可以制备不能由丙二酸酯烃化得到的一系列丙二酸酯类化合物。,因为芳基卤代物进行亲核取代反应需要特殊的条件。,有机合成设计 3.5 1，3二羰基化合物的拆开,4酮与酮缩合： 许多酮可用酯酰化为-二酮或-酮醛。CH3COCH2R型的酮，其中甲基可被甲酸酯以外所有的酯优先酰化，甲酸酯则主要酰化亚甲基。 CH3 CO CH2 R型酮只有甲基可被酰化。 这样可以制备不能由

13、丙二酸酯烃化得到的一系列丙二酸酯类化合物。,有机合成设计 3.5 1，3二羰基化合物的拆开,这是因为产物本身可以在碱性反应介质中烯醇化，生成离碱的稳定烯醇离子。,不会产生是因为在要害部位没有氢原子,有机合成设计 3.5 1，3二羰基化合物的拆开,76%79%,合成：丙酮虽然不与草酸缩合，但却可以与草酸的二乙酯发生克莱森缩合。,有机合成设计 3.5 1，3二羰基化合物的拆开,有时，某些可能的负离子片段的相对稳定性有时可以用来指导我们进行切断：,有机合成设计 3.5 1，3二羰基化合物的拆开,各种各样的甲基酮可以用甲酸酯和醇钠成功加以酰化，产物理应为酮醛，但它们是与羟亚甲基酮成互变异构，并几乎完全

14、以后式存在。,有机合成设计 3.5 1，3二羰基化合物的拆开,3-甲基色酮,有机合成设计 3.5 1，3二羰基化合物的拆开,2苯基色酮 （黄酮，Flavone）,有机合成设计 3.5 1，3二羰基化合物的拆开,5酯与腈缩合 当酯与腈缩合（Claisen Condensation），就生成酮腈。 例如：,因为苯基乙酰乙酸乙酯不能由乙酰乙酸乙酯苯基化方法得到，但可用下面的方法得到，因此，这个反应在合成上有很有价值。,有机合成设计 3.5 1，3二羰基化合物的拆开,5080,有机合成设计 3.5 1，3二羰基化合物的拆开,甲基苄基甲酮可以由-苯基乙酰乙腈水解得到。,7786,有机合成设计 3.5 1

15、，3二羰基化合物的拆开,碳酸，二乙酯与腈缩合，生成氰酯； 对于较高级的酯腈，本法可得到很好收率的产物。,有机合成设计3.6 1,5二羰基化合物的拆开,迈克尔（Michael, A）缩合，也称为迈克尔反应，是合成1，5二羰基化合物的重要反应。 含有活性氢的化合物在，不饱和羰基化合物上的共轭加成，可用通式表示如下：,合成是在碱性催化剂作用下进行的，它们是胺（最常用哌啶），醇钠，氢氧化钠，三苯基甲钠等；,有机合成设计 3.6 1，5二羰基化合物的拆开,提供活泼氢的化合物主要是丙二酸酯，氰乙酸酯，乙酰乙酸乙酯，一元羧酸酯，酮，腈，硝基烷，砜等化合物。 ，-不饱和羰基化合物是：，-不饱和醛，酮酯，酰胺；

16、还有，-不饱和的腈，硝基物，砜等。 在此，实际上我们利用了，不饱和羰基化合物作为亲电试剂来扩大我们先前介绍的用进攻羰基的方法使烯醇负离子与另一羰基化合物结合起来。,有机合成设计 3.6 1，5二羰基化合物的拆开,由此我们可以看出，这个反应制得的是1，5二羰基化合物，因此我们可以对任何这类化合物中的两个中间键之一进行切断：,有机合成设计 3.6 1，5二羰基化合物的拆开,有时两种切断中只有一种是可能的， 例如：合成,这样的拆分之所以好，因为： 它给出一个稳定的负离子； 两种原料都可以方便的用以前介绍的方法制备。,有机合成设计 3.6 1，5二羰基化合物的拆开,有时我们必须在两种反应机理上选择合理的切断，如：,两条路线都是可取的，而且都返回到相同的三种原料。 A 路线使用了稳定负离子的迈克尔反应，所以更可取。,有机合成设计 3.6 1，5二羰基化合物的拆开,有机合成设计 3.6 1，5