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1、2型糖尿病的现代认知与SGLT2抑制剂的作用机制,1,内 容,IDF世界地图(第7版)：全球糖尿病患病人数逐年上升,Diabetes Atlas, 7th edition, IDF, 2015.,3,糖尿病的 危害和负担,糖尿病 广泛流行,糖尿病广泛流行带来巨大负担,Diabetes Atlas, 7th edition, IDF, 2015 纪立农等.中国糖尿病杂志, 2014; 22(7): 594-598.,每11位成年人中就有1位糖尿病患者,近70%的中国T2DM患者HbA1c未达标,每6秒就有一位患者因糖尿病死亡,全球健康支出有12%用于糖尿病,4,内 容,DeFronzo RA.
2、Diabetes 2009;58:773795.,高血糖,糖尿病发病机制：“八重奏”导致高血糖,6,糖尿病自然病程： -细胞功能进行性衰退史,临床糖尿病,糖尿病前期,高胰岛素血症 胰岛素抵抗 胰岛素分泌异常 第一时相分泌消失,各种易感基因相互作用 环境因素 肥胖 低体力活动等,-细胞功能(%),糖耐量异常,糖尿病期,糖尿病诊断时细胞功能仅剩50%,细胞功能进行性减退，每年约下降4%,糖尿病诊断(年),Holman RR,et al. Diabetes Res Clin Pract. 1998 Jul;40 Suppl:S21-5.,八重奏细胞,7,八重奏细胞,T2DM患者空腹胰高糖素浓度显著升
3、高,Matsuda M , et al. Metabolism. 2002 Sep;51(9):1111-9.,8,T2DM患者肝糖生成增加,八重奏肝脏,Sharabi K, et al. Mol Aspects Med. 2015 Nov 5. pii: S0098-2997(15)30005-4.,T2DM前期出现胰岛素抵抗，胰岛素代偿性分泌而维持血糖稳态; 进展为T2DM时，胰岛细胞不能继续增加胰岛素分泌，即形成胰岛素分泌相对不足，肝糖（HGP）生成增加，最终导致血糖升高,9,八重奏肌肉,T2DM患者肌肉组织葡萄糖摄取减少,DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:77
4、3795,大腿葡萄糖摄取,时间（分）,对照组,全身葡萄糖摄取（mg/kgmin）,对照组,10,脂肪代谢紊乱是T2DM糖耐量受损的病理机制,八重奏脂肪,DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795,脂肪细胞对胰岛素抗脂解作用的抵抗，使血浆中FFA浓度升高，导致糖异生升高和胰岛素抵抗 脂肪细胞增大，使脂肪存储能力下降，脂肪溢出进入肝脏、肌肉、细胞等部位，诱发这些部位胰岛素抵抗 FFA浓度升高和胰岛素抵抗导致糖异生升高，胰岛素分泌受损、胰岛素增敏激素分泌下降，炎症反应升高等，最终导致T2DM糖耐量受损,11,八重奏胃肠,肠促胰素GLP-1多重调节机制，降低血糖,Bagg
5、io LL, et al. Gastroenterology. 2007 May;132(6):2131-57.,心脏保护作用,增加心输出量,心脏,脑,神经保护作用,减低食欲,肝脏,减少肝糖生成,减慢胃排空,胃,肠,胰腺,脂肪组织,肌肉,葡萄糖摄取和储存,胰岛素 敏感性,胰岛素分泌 胰高糖素分泌 胰岛素合成 细胞增殖 细胞凋亡减少,12,八重奏胃肠,T2DM患者GLP-1分泌显著减少,Mean SE; N=54; * T2DM和NGT组的差别p.05 Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.,该研究为一
6、项随机对照研究，研究纳入54例2型糖尿病患者，15例糖耐量受损的患者，33例糖耐量正常的对照组受试者。用GLP-1的C末端特异性抗体编码方法测定，测定的是GLP-1 (7-36)酰胺及其代谢产物 GLP-1 (9-36)酰胺的总和,T2DM,NGT,IGT,13,Matsuda M, et al. Diabetes. 1999 Sep;48(9):1801-6.,八重奏脑,葡萄糖摄入一段时间后，下丘脑部分区域受到抑制,该研究纳入10例体胖者和10例体瘦者，在受试者摄入食物后，通过核磁共振成像检测下丘脑对食物摄入后的反应 该研究结果表明：在葡萄糖摄入后，无论是体胖者或是体瘦者下丘脑都会出现一段时
7、间的抑制效果 研究提示：下丘脑部分区域在葡萄糖摄入后一段时间内受到抑制,14,内 容,肾脏负责20%-25%糖原异生,糖原异生 25%-30%* 肝糖原分解 45%-50%*,糖原异生20%-25%*,葡萄糖合成约70g/d,*吸收后的状态,Gerich JE. Diabet Med 2010;27:13642.,八重奏肾脏,肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度，正常值为8.88mmol/L(160-190mg/dL)血糖超出肾糖阈，肾葡萄糖转运体饱和导致糖尿,Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559; Marsenic O
8、. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883.,肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈,八重奏肾脏,2型糖尿病患者肾糖阈和TmG均升高,2型糖尿病患者,肾糖阈：2型糖尿病患者较健康受试者升高15% 葡萄糖的最大转运值（TmG ）：2型糖尿病患者较健康受试者升高32%*,* P0.001,Defronzo RA , et al. Diabetes Care. 2013; 36(10):3169-76.,细实线：葡萄糖滤过率 粗实线：预测的重吸收率 虚横线：TmG的几何平均数 圆圈：实际重吸收率,八重奏肾脏,肾糖阈升高导致葡萄糖重吸收增加，可引起高血糖,肾糖阈升高葡萄糖重吸收和再
9、循环增加，引起高血糖,Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559;Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:13642; Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract 2008;14:78290.,血糖经肾脏滤过全部循环的葡萄糖,高于肾糖阈时, 葡萄糖从尿中排除,葡萄糖滤过,葡萄糖重吸收和再循环增加,肾糖阈升高,八重奏肾脏,二甲双胍噻唑烷二酮类药物 抑制葡萄糖的生成,AGI 延缓碳水化合物吸收
10、,肠促胰岛素 DPP-4 抑制剂 胰岛素分泌 胰高血糖素分泌,磺脲类药物 刺激胰岛素分泌,二甲双胍噻唑烷二酮类药物 葡萄糖代谢,GLP-1 RA 促进饱感、降低食欲,二甲双胍 外周组织葡萄糖处置,目前常用降糖药作用于其他七种靶器官， 唯独缺少肾脏通路,DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795,20,内 容,SGLT2抑制剂研发历程,根皮苷-SGLT抑制剂(Phlorizin),提取自苹果树根 ,树皮和果皮(1835) 同时抑制SGLT1 和 SGLT2 可引起尿糖(1865) 报导可治疗糖尿病患者（1899） 作为降糖药物研发 (1987),Ehrenkranz
11、 JRL, et al. Diabetes Metab Rev 200521:318.,23,SGLT2主要位于肾脏，在葡萄糖重吸收中起主要作用,Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25:67181. Charles SH, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2010.,肾脏通过主动转运，每日滤过和重吸收180g葡萄糖,Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F108; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S2735 Brown GK.
12、J Inherit Metab Dis 2000;23:237246.,特定葡萄糖转运体(SGLT) 负责肾脏的重吸收,SGLT1 10%,近端小管,S1,肾小球,远端小管,亨利袢,集合管,葡萄糖滤过,葡萄糖重吸收,S3,10% 的葡萄糖是从S3段重吸收,90% 的葡萄糖是从 S1/S2 段重吸收,S2,最小化葡萄糖排泄,SGLT2 90%,肾脏是葡萄糖滤过和重吸收最重要的一环,从根皮苷到达格列净：从基础到临床治疗的飞跃,缩短间隔,替换为亲脂性基团,移除羟基从而增加亲脂性,根皮苷,舍格列净-A,达格列净,改变连接位置,替换为一种亲脂性小基团,除去插入的基团,Han S, et al. Diab
13、etes 2008;57:17231729,与SGLT1相比， 达格列净对SGLT2的选择性为1200倍 口服生物利用度好，不受进食影响 半衰期17小时，可一天一次给药,SGLT-2抑制剂作用机制示意图,葡萄糖重吸收,血糖正常者,减少 葡萄糖重吸收,使用SGLT2的血糖正常者,SGLT2 抑制剂通过肾脏排泄来降低血糖,SGLT-2 抑制剂可以降低糖尿病患者的肾糖阈,Farber SJ et al. J Clin Invest 1951 30(2) 125-29; Morgensen CE. Scand J Clin Lab Invest 1971; 28:101-09; Silverman M
14、, Turner RJ. Handbook of Physiology. In: Windhager EE, ed. Oxford University Press; 1992:2017-38; Cersosimo E et al. Diabetes 2000;49:1186-93; DeFronzo RA et al. Endocrine Practice 2008 14(6): 782-90.,糖尿病患者的阈值,28,达格列净可以降低糖尿病患者肾脏的TmG值,DeFronzo RA,et al. Diabetes Care. 2013 Oct;36(10):3169-76.,糖尿病患者肾脏
15、葡萄糖最大重吸收值显著升高,2型糖尿病患者,健康对照组,基线 达格列净,基线 达格列净,TmG: 最大重吸收率,TmG(mg/min),29,肾脏排糖：安全性研究探讨,SGLT2抑制剂的其它安全性 泌尿系统及生殖系统感染,SGLT2抑制剂的肾脏安全性,SGLT2抑制剂对肾脏的直接作用 管球反馈 近曲小管内钠和糖毒性,1,2,3,30,Cherney DZ，Circulation. 2014 Feb 4;129(5):587-97.,正常生理状态,致密斑,管球反馈正常,肾小球滤过率正常,钠离子/葡萄糖重吸收,管球反馈受损,管球反馈恢复,肾小球滤过率升高,钠离子/葡萄糖重吸收增加,糖尿,近曲小管中
16、抑制SGLT2,致密斑细胞内转运钠离子浓度降低,致密斑细胞内转运钠离子浓度增加,肾小球滤过率正常化,入球小动脉血管收缩,入球小动脉血管舒张,入球小动脉血管正常,糖尿病肾病早期阶段 发生超过滤,SGLT2通过管球反馈 减少超过滤,SGLT2,SGLT2,正常人、2型糖尿病患者和抑制SGLT2的管球反馈,Am J Kidney Dis. 2014;64(1):16-24,31,Cherney DZ，Circulation. 2014 Feb 4;129(5):587-97.,肾小球滤过率(ml/min/1.73m2),SGLT2抑制1型糖尿病患者肾小球高滤过,1型糖尿病 肾功能正常组,1型糖尿病 肾高滤过组,*,+-,32,根皮苷抑制肾小管钠的重吸收，使近曲小管远段和远端小管近段尿钠浓度增高，从而恢复管球反馈，抑制糖尿病早期肾
