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1、,新版GMP特点及中药制剂生产过程中的质量控制,1,2009年4月国家食品药品监督管理局组织专家修订GMP稿中对质量控制及管理的要求,目的：确保持续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准或规定要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混紊、差错的风险，避免让患者承受安全、疗效和质量风险。 对质量管理特别注重： 将其放置于整个规范首要章节； 质量管理包括内容更广义：质量保证、GMP、质量控制、 质量风险管理； 质量保证以“为确保产品符合预定用途所需质量要求的有 组织、有计划的全部活动总和。” GMP是质量保证的一部份，质量控制是GMP的一部份； 溶入质量风险管理，它涵
2、盖药品的整个生命周期。,2,专家修订稿GMP附录5：中药制剂,第一章 范围 第一条 本附录适用于中药材前处理、中药提取和中药制剂的生产、质量控制、储存和运输。 第二章 原则 第二条 中药制剂的质量与中药材的质量、中药材前处理和中药提取工艺密切相关，应对中药材的质量以及中药材前处理、中药提取工艺严格控制，防止在中药材前处理、中药提取和储存过程中的微生物污染和变质。(中药水提物要特别防酸败变质,要定储存有效期) 第三条 厂房应根据生产工艺要求采取密闭、通风、排风、除尘、除湿、空气净化等措施。 第四条 中药材来源应相对稳定。中药注射剂生产所用中药材的产地应与注册申报资料中的产地一致，并符合中药材GA
3、P要求。 第五条 中药制剂质量标准在法定标准的基础上可适当增加新的检验项目，以确保产品质量的控制。(内控质量标准,特别是中药提取物委托生产的要特别强调,以确保产品疗效如浸出物及标识成份定量.）,3,专家修订稿GMP附录5：中药制剂,第三章 机构与人员 第六条 企业的质量管理部门应有专人负责中药材的质量管理(老版没有)。 第七条 专职负责中药材质量管理的人员应至少具备以下条件： 1) 具有中药学、生药学或相关专业大专以上学历，并至少有三年从事中药生产、质量管理的实际工作经验，或专职从事中药材鉴别工作八年以上的实际工作经验： 2) 具备鉴别中药材真伪优劣的能力； 3) 具备中药材质量控制的实际能力
4、； 4) 根据所生产品种的需要，熟悉相关毒性中药材的管理与处理要求。 第八条 专职负责中药材质量管理的人员主要从事以下工作： 1) 中药材的取样； 2) 中药材的鉴别、质量评价，提出中药材是否放行的意见； 3) 培训中药材处理操怍人员，包括毒性中药材处理操作人员： 4) 中药材标本的收集、制作和管理； 5) 监督投料。,4,专家修订稿GMP附录5：中药制剂,第四章 厂房设施 第九条 中药材的取样、筛选、称重、粉碎、混合等易产生粉尘的操作，应采取有效措施以控制粉尘扩散，避免污染和交叉污染，如安装捕尘设备、排风设施或设置专用厂房(操作间)等。 第十条 中药材前处理的厂房内应设拣选工作台，工作台表面
5、应平整、易清洁，不产生脱落物。 第十一条 中药材的提取、浓缩等厂房应与其生产工艺要求相适应，有 良好的排风、水蒸汽控制及防止污染和交叉污染等设施。(除湿口位置) 第十二条 中药提取的收膏应有专用设施以防止污染，其收膏开口部位的环境控制应与其相应制剂的配制岗位的洁净度级别相适应。 第十三条 中药提取后的废渣暂存、处理应有专用设施。 第十四条 直接入药的中药材、浸膏的配料、粉碎、混合、过筛等操作，其洁净级别应与其相应制剂的配制岗位的洁净度级别相适应。 (强调是在灭菌后的相应工序,根据各自的实际情况设置.),5,专家修订稿GMP附录5：中药制剂,第十五条 有无菌要求的中药制剂，其最后精制工序应至少在
6、C级洁净区内完成。 第十六条 非创伤面外用中药制剂及其他特殊的中药制剂可在非洁净厂房内生产，但必须进行有效的控制与管理。 第十七条 中药标本室应与生产区分开。 第五章 物料 第十八条 应按批号管理的方法，对每次所接收的中药材来货按产地、采收时间、采集部位、药材等级、药材外形(如全株或切断)、包装形式等分类，分别编制批号并管理。 第十九条 应设置原药材库和净药材库分别储存各类中药材：易挥发、生虫、霉变、泛油的中药材应按阴凉条件储存：储存鲜活中药材应有低温或冷藏设施。(注意区分中药材净药材中药饮片) 第二十条 毒性药材和易串味的中药材应分别设置专库(柜)单独存放 第二十一条 贮存的中药材应定期养护
7、管理，仓库应保持空气流通，应配置相应的设施或采取安全有效的养护方法，防止昆虫、鸟类或啮齿类动物等进入，防止任何动物随中药材带入仓储区而造成污染和交叉污染。,6,专家修订稿GMP附录5：中药制剂,第二十二条 仓库内应配备适当的设施，同时应采取有效措施，保证中药材、中药提取物和中药制剂的储存符合其湿度、温度或照度的特殊要求，并进行实时监控。 第二十三条 在运输过程中，应采取有效可靠的措施，防止中药材、中药提取物和中药制剂的质量改变。 第二十四条 购入的中药材、中药提取物的外包装上应标明品名、产地、采收(加工)时间、加工企业名称、规格、批号等，并有合格证。(必须企业自设质量控制标准,提取物进购厂家要
8、规范.) 文件管理 第二十五条 应制定能有效控制产品质量的生产工艺规程和其他标准文件：(对文件记录内容设置进行明确) 1) 制订中药材养护制度，并分类制订养护操作规程： 2) 制订每种中药材前处理、中药提取、中药制剂的生产工艺和工序操作规程，各关键工序的技术参数必须明确，如：标准投料量、提取、浓缩、精制、干燥、过筛、混和、储存等要求，并明确相应的储存条件及时限：,7,专家修订稿GMP附录5：中药制剂,3) 根据中药材质量、投料量等因素，制订和执行每种中药提取物的收率限度：(不同产地采收加工方法对其影响很大,如益母草茵陈) 4) 制订每种经过前处理后的中药材、中药提取物、中药制剂的质量标准和检验
9、方法。必要时还应制定中药制剂中间产品的质量标准和检验方法。（生产过程质量控制,如性状浸出物标示成分定量定性等） 第二十六条 应对从中药材的前处理到中药提取物整个生产过程中的生产管理、生产卫生管理以及质量管理情况进行记录。 1) 当几个批号的中药材混合投料时，应记录本次投料所用每批中药材的批号和数量。 2) 中药提取物生产各工序操作记录应包括提取、浓缩、收膏、 精制 (纯化)等： 确认所投中药材品种、批号及投料量的记录； 贵细药材、毒性药材应由专职负责中药材质量管理的人员监督投料，并记录；(马钱子的投料量,量大使人抽痉) 设备编号、相关溶媒、浸泡时间、升温时间、提取温度、提取时间、溶媒回收等记录
10、：,8,专家修订稿GMP附录5：中药制剂, 浓缩工艺、浓缩设备编号、浓缩温度、干燥时间、干燥浸膏提取量记录： 精制工艺、设备型号、溶剂使用情况、中药提取物收率等记录。 其他工序的操作记录。 第七章 生产管理 第二十七条 中药材使用前须按规定进行拣选、整理、剪切、洗涤、浸润或其它炮制加工，未经处理的中药材不得直接用于提取加工。（去除非药用部位，使投料剂量准确） 第二十八条 鲜用中药材采摘后应在规定的时限内投料。（如鱼腥草） 第二十九条 在生产过程中应采取以下措施防止微生物污染： 中药材不得直接接触地面：（强调净药材不得直接接触地面） 应使用流动水洗涤拣选后的中药材，用过的水不得用于洗涤其他药材，
11、不同的中药材不得同时在同一容器中洗涤； 处理后的中药材不得露天干燥。,9,专家修订稿GMP附录5：中药制剂,第三十条 提取、浓缩设备宜密闭或加盖，使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染的措施。 第三十一条 毒性药材的操作应有防止污染和交叉污染的措施 第三十二条 中药材洗涤、浸润、提取用工艺用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌中药制剂的提取用工艺用水应采用纯化水。 第三十三条 应有经批准的回收溶媒的方法，回收后溶媒的再使用不得对产品造成交叉污染，不得对产品的质量和安全性有不利影响。（不同品种的溶媒回收后不得混用，物特别是毒性药材） 第八章 质量管理 第三十四条 中药材的质量应符合国家药品标
12、准及省(自治区、直辖市)炮制规范的标准，并在现有技术条件下，根据对中药制剂质量的影响程度，在相关的质量标准中增加必要的质量控制项目。如中药提取过程中使用有机溶剂的，应在中药提取物和中药制剂的质量标准中增加残留溶剂限度（特别是一些酸、碱溶媒提取物如金银花提取物）。,10,专家修订稿GMP附录5：中药制剂,第三十五条 中药材的质量控制项目应至少包括： 鉴别： 中药材中所含有关成分的定性、定量指标： 已粉碎生药的粒度检查； 直接入药的中药材粉末还应包括入药前的微生物限度检查： 外购的中药饮片应增加相应原药材的检验项目； 其他必要的检验项目。 第三十六条 中药制剂成品的质量控制项目应包含以下各项： 根
13、据管理可能，进行有关成分的定性、定量试验； 微生物试验； 理化试验； 其它必要的检验项目。 第三十七条 应对回收溶媒制订与其预定用途相适应的质量标准。 第三十八条 应建立企业生产所用中药材的标本，如原植(动、矿)物、中药材使用部位、处理后药材、经批准的替代品、伪品等标本。,11,专家修订稿GMP附录5：中药制剂,第三十九条 对使用的每种中药材应根据其特性和储存条件制订储存期限，定期复检。 第四十条 应根据中药的特性和包装容器，对中药材、中间产品进行稳定性考察以确定储存条件和储存期限等。 第四十一条 每批中药材应留样，留样量应至少能满足鉴别的需要，并保存至相应制剂有效期后一年。 第四十二条 保存
14、各项为保证贮存的中药材质量的操作记录。 第九章 委托生产 第四十三条 中药材前处理的委托生产应注意以下事项： 委托人应负责在委托前对中药材的来源和质量进行确认； 制定委托生产产品质量交接的检验标准，委托人应进行检验： 交接委托生产产品时，先查阅中药材检测报告书，确认中药材的质量。,12,专家修订稿GMP附录5：中药制剂,第四十四条 中药提取的委托应注意以下事项，并在委托生产协议中确认：（明确相关内容） 1) 所使用中药材的质量标准（如标示成份在不同植物都含有如黄酮类，必须明确中药材质量标准及相应的入药部位（三七及剪口）； 2) 中药提取物的质量标准； 3) 中药提取物的收率范围： 4) 中药提
15、取物的包装容器、储存条件、储存期限； 5) 中药提取物的运输： 中药提取物运输包装容器的材质、规格； 防止运输中质量改变的措施。 6) 中药提取物交接的确认事项： 每批提取物的交接记录； 受托人应向委托人提供每批中药提取物的生产记录。,13,新版GMP的特点,新版GMP基本要求和附录5在修订过程中都参照了国际GMP标准，增加了诸如质量风险管理、供应商的审计和批准、变更控制、偏差处理等章节，以期强化国内企业对于相关环节的控制和管理。引入或明确了一些概念，这些概念有的在药品生产企业已得到推行，有的正在我国一些省份试行。 (1)产品放行责任人(Qualified Person) 新版GMP明确规定了
16、产品放行责任人的资质、职责及独立性，大大强化了产品放行的要求，增强了质量管理人员的法律地位，使质量管理人员独立履行职责有了法律保证。 (2)质量风险管理 新版GMP提出了质量风险管理的基本要求，明确企业必须对药品整个生命周期，根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并最终与保护患者的目标相关联。质量风险管理过程中，企业努力的程度、形式和文件应与风险的级别相适应。,14,新版GMP的特点,(3)设计确认 在新版中予以了明确和强化。在前一时期GMP实施过程中，药品生产企业对于厂房的新建或改造、设备的选型缺乏充分论证，从而造成或大或小的投资损失。在总结以往教训的基础上，对“设计确认”做出更具体明确的规定，要求企业必须明确自己的需求，并对厂房或设备的设计是否符合需求、符合GMP的要求予以确认，
