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1、雌激素与抗衰老的研究及临床应用,1,内容要点,衰老的表现 雌激素的生理作用 雌激素与女性衰老的关系 雌激素抗衰老的临床应用,2,衰老（aging or senescence）,随年龄增加 机体逐渐出现退行性变化 死亡率上升,普遍性 内因性 进行性 有害性,实质： 身体各部分器官系统的功能 普遍的 逐渐衰退的过程,3,衰老的细胞变化,组织中细胞数量减少，细胞分化与修复的功能明显减退 细胞出现空泡样改变，有淀粉样蛋白和免疫复合物类沉积，细胞内出现脂褐素，是衰老机体的普遍现象 细胞核携带的大量遗传信息被改变或丢失，细胞生理活动出现紊乱，细胞丧失原有的活力，逐渐发生退行性变化,4,衰老的机体变化,体内
2、水分和固体成分，如肌肉、肝、肾器官细胞数减少 体内总水分应占体重的60%，到老年期减少到45-50% 肌肉占体重的比例由年轻人的50%降到25% 体液量的下降、实质细胞的减少和细胞内液的减少，体内钾含量降低与老年人常见的肌无力有关 脂肪明显增多,5,衰老的代谢机能下降,机体代谢所需酶类和生物活性物质含量减少，胃蛋白酶、细胞色素氧化酶、血清脂蛋白脂酶等生物活性下降 老年人酶活力降低40-60%，基础代谢率下降15%，使得机体整体代谢功能减退,内分泌代谢、生殖、神经传导等生理功能呈现下降趋势,6,衰老的免疫机能改变,胸腺及骨髓的退化使T细胞生成受到影响，T细胞杀伤效应、增殖情况及细胞因子产生都有变
3、化 淋巴细胞对特异性抗原刺激的反应性下降，抗体效价降低 免疫应答能力低下，对细菌、病毒产生的抗体效价降低,患病常表现为复杂难以控制，恢复时间长,7,衰老的抗氧化机能改变,衰老机体的血浆过氧化脂质（LPO）随龄而增高 衰老过程中红细胞的超氧化物歧化酶（SOD）活性随龄而降低 SOD能清除体内产生的过多自由基，已成为衰老生物学的重要标志,有助于健康长寿 保持机体的抗氧化能力 维持SOD在较高的水平,8,衰老时各系统的生理变化,循环系统 呼吸系统 消化系统 泌尿系统 神经系统 内分泌系统,9,女性寿命长于男性的主要原因,雌激素发挥抗衰老作用有关 上调抗氧化物基因 长寿相关的基因表达 延缓机体器官和组
4、织的退行性变化,女性比男性平均寿命长510年,Vina J et al, Biol Chem,2008,10,雌激素的生理作用,雌激素的产生器官 雌激素产生的细胞 雌激素的成分 雌激素的作用,卵巢（95%） 肾上腺皮质 胎盘,卵泡颗粒细胞 黄体颗粒细胞,促进生殖系统生长发育 第二性征的出现 促进和维持机体多系统的发育和功能,雌酮（estrone）30 雌二醇（estradiol） 雌三醇（estriol）20,11,雌激素的受体,受体的类型高度的同源性 Er Er 受体的分布靶器官,12,雌激素作用的靶器官,生殖系统 乳腺组织 泌尿系统 神经系统 内脏：血管、肝、肾 皮肤 骨骼,13,雌激素与
5、女性衰老的关系,女性的卵巢储备时间约3035年 随年龄增加原始卵泡逐渐耗竭 青春期3050万 2040岁7万 40岁后1万 绝经后数百个,卵巢开始 退化萎缩,14,雌激素与女性衰老的关系,绝经后雌激素的减少，无疑会引起全身各系统的改变 不同的器官和组织水平，雌激素的降低发挥了不同程度的作用 血管舒缩症状 泌尿生殖道萎缩 神经精神症状 老年性疾病的发生率增加与衰老直接相关,15,雌激素低下导致泌尿生殖系统萎缩,雌激素缺乏的年轻女性子宫发育不良 卵巢早衰生殖道萎缩、性欲下降等 绝经后生殖泌尿系统萎缩,影响非常明确,长期的临床实践表明： 雌激素能够有效地治疗低雌激素引起的 泌尿生殖道萎缩,16,雌激
6、素缺乏引起骨质疏松,人类的骨代谢：骨形成和骨吸收 雌激素是抑制骨吸收的 雌激素缺乏时，骨吸收增加，加速骨丢失 骨质疏松症治疗缺乏有效地药物，预防较治疗更为重要 HT可预防骨密度的快速下降,17,雌激素调节心血管疾病,内源性雌激素通过直接调节血管和间接调节心脏危险因素而发挥作用 雌激素促进血管扩张，调节内皮细胞生长和移行 年龄增加和绝经是导致脂肪代谢异常的主要因素 肥胖加重脂肪代谢异常 绝经后脂代谢异常与动脉粥样硬化直接相关,E降低影响心血管系统功能 绝经后心血管病的发生率是绝经前23倍 HT能否预防绝经后妇女的冠心病备受关注,18,雌激素调节心血管疾病,年龄在5055岁妇女，绝经早期HT减少冠
7、心病的发生 60岁单用ET使CHD发病率减少50% 而年龄70岁或绝经20年以上开始HT增加CHD的发病率 子宫切除者，任何年龄开始ET不增加CHD的风险,HT降低所有60岁妇女总死亡率50% Manson JE,et al. N Engl J Med, 2007,19,雌激素调节神经系统和认知功能,性激素：对人体各个发育阶段脑功能有调节作用 E：大脑的学习、记忆、情绪及运动协调功能 绝经过渡期：部分女性出现失眠、健忘、情绪不稳定、烦躁易怒 绝经后妇女： 早期可表现轻度认知功能障碍 最早和最突出的表现学习记忆功能下降 是随着妇女卵巢功能自然衰退而出现的中枢神经系统退行性改变 Suzuki S,
8、et al.Front Neuroendocrinol,2009,个体差异很大：年龄、遗传 ET：对较年轻妇女的认知功能有改进作用 特别改进了词汇记忆和注意力 尤其是有症状和近期绝经的妇女,20,雌激素与糖代谢,绝经对糖尿病的影响尚有争议 绝经后HT 可能改善胰岛素抵抗而减少糖尿病的发生风险 对已确诊糖尿病的患者的糖代谢有益或无影响,21,雌激素调节皮肤生理,雌激素：起着重要的调节作用 上皮角化 皮肤纤维化 黑色素沉着 年龄：皮肤干燥、粗糙变薄、皱纹增多、弹性下降,人体衰老意味着机体组织结构和功能发生变化 衰老在皮肤的表现尤为突出，远较其他器官明显 早绝经妇女HT可明显延缓皮肤衰老/白嫩,遗传
9、因素 生活方式,22,雌激素与血液系统,血液系统的老化：不同程度的改变 血凝活性 纤溶活性 血小板活动 血管内皮细胞 雌激素起着极其重要的作用 Stevenson S,et al, Clin Interv Aging, 2007,血栓风险,影响血液系统的因素： 遗传 环境因素，饮食习惯、是否吸烟、运动 调节多种蛋白合成,23,雌激素与恶性肿瘤,乳腺癌： 60岁应用HT 5年发生率下降 WHI资料HT 5.2年 1万个妇女增加8例 对无子宫妇女，单用ET，未增加风险 子宫内膜癌：应用孕激素可以避免风险 结肠癌：风险显著下降 上皮性卵巢癌：危险度可能轻度增加,许多恶性肿瘤随着年龄增加而发病率升高
10、乳腺癌、子宫内膜癌高发年龄4049岁,24,性激素治疗（hormone therapy）,女性因卵巢功能衰退 性激素不足 出现或将发生健康问题时补充 是女性抗衰老治疗的重要内容之一,25,雌激素抗衰老的临床应用,26,探索个体化的用药方案（病例）,对每个人的用药剂量需要进行摸索 雌激素剂量的判断依据 症状缓解的程度 E2达到月经周期早卵泡期水平180pmol/L 孕激素剂量 序贯方案每月1014天，使内膜转化 地屈孕酮1020mg/d 甲羟孕酮410mg/d 微粒化黄体酮200300mg/d 连续联合1/21/3序贯剂量,因人而异 按需用药 注重监测,27,个体化用药是关键,考虑因素： 1.年
11、龄 2.有无子宫 3.危险因素 4.卵巢功能衰退情况 绝经过渡期 绝经后早期 绝经晚期 5.症状（仅外阴阴道症状， 局部）,每位妇女都是独一无二的，有她自己的危险和利益 个体危险谱对每一位妇女都是最重要的 当妇女相望HT时，个体化治疗 获得健康利益 危险最小 提高QOL,28,用药原则,效果最好 副作用最少 剂量最低 接受性最佳 价格最适宜,对于提前绝经的妇女 剂量较一般要大 至少用至正常自发性绝经年龄 之后，应按照正常绝经后妇女管理指南,29,严格掌握HT的适应证和禁忌证,应用雌激素对绝经期妇女的机体各系统和疾病的发生和进展产生近期和远期影响，存在较大的个体差异 Bucciarelli P,
12、Climacteric,2009 由于个体遗传因素、健康状况、生活方式等差异，掌握适应证和禁忌证 探索个性化抗衰老用药方案，是临床医师具有挑战性的长期任务,30,适应证：A级推荐,绝经相关症状 血管舒缩障碍，潮热、盗汗 睡眠障碍 疲倦，情绪不振，易激动 烦燥，头痛，轻度抑郁 2. 泌尿生殖道萎缩相关的问题 阴道干涩、疼痛、反复性阴道炎 细菌引起的膀胱炎、性交后膀胱炎 尿频和、尿急、排尿困难、夜尿 3.骨质疏松症的高危因素（含低骨量） 及绝经后骨质疏松症,31,禁忌证：,1. 已知或怀疑妊娠 2. 原因不明的阴道出血或子宫内膜增生 3. 已知或怀疑患有乳腺癌 4. 已知或怀疑患有与性激素相关的恶
13、性肿瘤 5. 患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病 （最近6个月内） 6. 严重肝肾功能障碍 7. 血卟啉症、耳硬化症、系统性红斑狼疮 8. 脑膜瘤（禁用孕激素）,子宫内膜癌 乳腺癌,32,慎用情况,子宫肌瘤 子宫内膜异位症 尚未控制的糖尿病及严重高血压 有血栓栓塞性疾病史或血栓形成倾向 胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高催乳素血症 系统性红斑狼疮 乳腺良性疾病、乳腺癌家族史,33,把握HT的启动时间,绝经过渡期可开始使用 卵巢功能减退的相关症状出现 发生于4350岁 绝经10年内 小于60岁 不推荐对70岁绝经期妇女启动HT WHI Steering Committee.JAMA,2004,34,HT的持续时间,没有必要和理由做强行限制共识 只要益处大于害处应一直给予 应定期进行个体化危险/受益评估 可以根据评估情况决定疗程的长短，并决定是否继续或长期应用,35,密切进行HT的动态监测,判断应用的目的是否达到 有无不良反应 个体危险/受益比是否发生改变 病史 PE和PV 化验五项 评价是否继续或调整方案,36,小结,雌激素与女性衰老有明确的相关性 HT的有效性是肯定的 如何应用最好的HT仍在争论和探讨中 效果与妇女的机体状态极其相关 必须强调HT的个体化，并遵循最新的循证医学的证据 在低风险下获得最大的收益，充分发挥抗衰老的作用,37,
