（优质医学）SLE临床研究进展

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1、红斑狼疮的临床研究进展,1,十分复杂!,How do we find the right way?,红斑狼疮 lupus erythematosus,2,红斑狼疮病谱性疾病,SLE,CLE,3,红斑狼疮诊断的临床研究进展,4,C1q抗体作为系统性红斑狼疮肾脏受累的诊断标记物,目前C1q抗体还没有广泛应用于SLE的检测 C1q抗体可以对狼疮活动性进行评估 尤其对于儿童SLE，C1q抗体可以作为狼疮复发和肾脏受累的诊断标记物,5,C1q区分LN和非LN的ROC曲线,C1q区分活动性LN和非活动性LN的ROC曲线,C1q抗体具有高特异度和灵敏度,Eggleton P, et al. J Clin C

2、ell Immunol. 2014,6,C1q抗体和SLE活动性的关系,SLEDAI: R = 0.43, p0.0001,ECLAM: R = 0.24, p0.0001,Bock M, et al. PLOS ONE. 2015,7,不论有没有肾脏受累，C1q抗体在活动性SLE中表达明显升高,Oelzner P, et al. Clin Rheumatol. 2003,8,C1q对于狼疮性肾炎复发的预测,初始具有C1q抗体的患者狼疮复发的概率明显增加,Fatemi A, et al. Modern Rheumatology. 2015,9,干扰素基因标记评分（IFN gene signat

3、ure score）,干扰素和干扰素相关基因在狼疮中表达明显升高 通过检测干扰素基因标记（IFN gene signature）可以对红斑狼疮患者的病情、器官受累、治疗情况进行评估。,10,利用IFI27, IFI44, IFI44L, RSAD2, IFI6 5个I型干扰素基因标记计算的IFN GS评分，显示SLE和SSc的全血或皮损均较对照度明显升高。,SLE (Whole Blood:262 skin:17) SSc (Whole Blood:28 skin:16) HC (Whole Blood:54 skin:30),Wang B, et al. Clin Pharmacol The

4、r. 2013,11,系统性 红斑狼疮,遗传,表观遗传,DNA甲基化 组蛋白修饰 microRNA,约65%的SLE没有遗传背景 25%-75%的同卵双生子只有一个发病,表观遗传与红斑狼疮,12,SLE患者IFI44L基因启动子区甲基化明显降低,Zhao M, et al. Ann Rheum Dis. 2016,13,SLE诊断的DNA甲基化标志物IFI44L,在亚洲（906例）和欧洲（621例）SLE患者中完成大样本验证,IFI44L,Zhao M, et al. Ann Rheum Dis. 2016,14,系统性红斑狼疮病情评分系统,目前主要的评分系统： PGA: Physician

5、Global Assessment BILAG: British Isles Lupus Assessment Group SLAM: Systemic Lupus Activity Measure SLEDAI: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index ECLAM: European Consensus Lupus Activity Measurement,Luijten K, et al. Autoimmunity Reviews. 2012,15,系统性红斑狼疮反应者指数（SLE Responder Index, SRI）,

6、系统性红斑狼疮反应者指数（SLE Responder Index, SRI）是结合了三种不同的评分系统：SELENA-SLEDAI, PGA, BILAG-2004的系统性红斑狼疮疾病活动性评分系统，能够更敏感的反映患者的治疗反应和病情变化 疾病低活动度也被赋予了明确的定义，可以更好的为狼疮患者提供临床评价和治疗管理。,SRI评估内容,Luijten K, et al. Autoimmunity Reviews. 2012,16,红斑狼疮治疗的临床研究进展,17,皮肤型红斑狼疮的治疗,基本治疗（避光、外用药、抗疟药等）,第一阶（氨苯砜、反应停、小量激素等）,第二阶（细胞毒性药物）,第三阶（IV

7、IG、生物制剂）,18,富马酸酯（Fumaric acid ester，FAEs）治疗皮肤型红斑狼疮,1994年FAEs在德国被用于重度银屑病的治疗 商品化的富马酸酯药物 Fumaderm FAEs治疗皮肤型红斑狼疮（CLE）取得明显的疗效,Tsianakas A, et al. J Am Acad Dermatol. 2014,富马酸,19,FAEs治疗CLE可能的机制：,减少CD4+，CD8+ T细胞的数量 抑制NK-B的激活和迁移 抑制细胞因子的分泌，如IL-6，IL-12，IL-23，IFN-,Tsianakas A, et al. J Am Acad Dermatol. 2014,2

8、0,富马酸酯治疗CLE的临床试验-FumaCLE-Trial,By University clinic of Muenster 11例没有皮肤外器官受累CLE患者(包括SLE和SCLE)的II期临床试验 24周的治疗周期，Fumaderm起始剂量每天1片，逐渐增加到每天6片的最大剂量 RCLASI活动性评分显示皮损明显改善。,Tsianakas A, et al. J Am Acad Dermatol. 2014,21,Tsianakas A, et al. J Am Acad Dermatol. 2014,治疗前,治疗6个月后,22,红斑狼疮妊娠的时机和条件,SLE经正规治疗，病情稳定至少半

9、年、最好1年以上； 泼尼松用量每日10mg/d； 无SLE引起的肾脏等重要内脏器官和中枢神经系统病变 24h尿蛋白小于0.5 g/d ，肌酐清除率在5070ml /min 以上，肌酐在97133mol /L 以下； 妊娠前未使用免疫抑制药物(如CTX、甲氨蝶呤、雷公藤等)或停用免疫抑制药物6个月以上； 原有APL阳性者，最好APL转阴3个月以上怀孕，以减少流产的发生； 无糖皮质激素所致的严重副作用。,23,SLE患者妊娠及围产期激素的应用,缓解期和稳定期妊娠 妊娠期发病 分娩中 分娩后,强的松 10mg/日 增加强的松剂量控制病情 分娩时甲强龙40mg 产后第二天甲强龙40mg，第三天恢复产前

10、剂量，至少10mg/日维持6周,妊娠和疾病状态,激素剂量,24,羟氯喹-各型狼疮的基础治疗药物,治疗红斑狼疮已有100余年的历史 保护溶酶体膜、减轻炎症、防护紫外线的伤害 通过减少血栓、降血糖和降血脂从而减少SLE患者动脉粥样硬化的风险 除了抗疟作用外，还有抗细菌、抗真菌、抗病毒的作用 能抑制端粒酶、促进DNA的修复、调控蛋白乙酰化而抑制癌细胞的生长 使骨密度增高，这对绝经后的SLE女性患者尤为有益,25,羟氯喹与妊娠,氯喹：FDA-C级药物 2004年中国风湿病学界：妊娠期不推荐使用 2007年欧洲抗风湿病联盟：一致推荐羟氯喹可用于妊娠患者 最近的临床研究表明：妊娠早期服用 HCQ并不增加先

11、天性畸胎发生率还对子痫前期的保护作用,26,妊娠期使用羟氯喹等抗疟药对于SLE患者发生子痫前期具有保护作用,197例狼疮合并妊娠的前瞻性队列研究（prospective cohort）,Saavedra M, et al. 10th International Congress on Autoimmunity. 2016,27,小剂量阿司匹林预防红斑狼疮病心血管事件,狼疮患者发生心血管时间的概率和死亡率明显高于正常人群 大样本队列研究证实小剂量阿司匹林对于狼疮患者心血管时间的发生有预防作用,28,全部血管事件,动脉血管事件,静脉血管事件,Arnaud L, et al. Autoimmun R

12、ev. 2015,心血管时间风险明显降低,29,狼疮性肾炎的治疗方案,l/型LN无需免疫抑制剂治疗 / lV型LN需GC联合免疫抑制剂治疗 大剂量激素冲击3天后泼尼松0.5mg/(kg.d) +MMF2-3g/d 或 CTX静滴(0.5g/2周或0.5-1g/m2/月共6次。然后，小剂量激素(10mg/d)+MMF(1-2g/d)维持治疗 上述方案效果不好怎么办？ 如果首选MMF的6个月后改为CTX, 如果首选CTX的改为MMF,如果还未改善，尿蛋白3g改用激素+利妥昔单抗或他克莫司,30,狼疮性肾炎的治疗方案,V型合并/ lV型LN治疗同/ lV型 无增殖病变V型LN需GC联合免疫抑制剂治疗

13、,31,狼疮性肾炎的治疗方案,V型LN治疗效果不好的怎么办？ 1.试用环孢菌素A:3-5mg/(kg.d) 2.他克莫司： 0.05 mg/(kg.d) 型LN需要肾脏替代治疗,32,他克莫司（tcrolimus）为主的狼疮性肾炎治疗方案,目前的美国ACR和中国的指南都没有把他克莫司作为一线治疗药物，而作为CTX及MMF无效时的备用方案 以他克莫司为主的狼疮性肾炎治疗研究目前主要集中在亚洲人群，非亚裔人群的研究还比较少,33,近几年以他克莫司为主的狼疮性肾炎治疗研究,中国9项，日本1项,Hannah, et al. Autoimmunity Reviews. 2016,34,2012年Meta

14、分析发现在中国人群中，他克莫司在较少蛋白尿、降低狼疮活动指数方面优于环磷酰胺(IVCYC)，而且发生重症感染的概明显下降 2016年Meta分析发现对于中重度狼疮性肾炎的诱导缓解，他克莫司(TAC)或者他克莫司联合MMF比IVCYC效果更好。他克莫司对于蛋白尿的降低和患者的长期预后有帮助。,Deng J, et al. Tohoku J Exp Med. 2012 Hannah, et al. Autoimmunity Reviews. 2016,35,TAC对非亚裔人群LN的治疗也有明显疗效,8名LN(III-V型)患者（包括白人、西班牙人、越南人和美国黑人）接受TAC治疗12月后，LN明显

15、缓解,尿蛋白/尿肌酐明显下降,Gordon S, et al. Hawaii J Med Public Health. 2013,36,生物制剂治疗红斑狼疮,Bakshi J. et al. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2015,37,生物制剂治疗SLE的现状,与RA相比，治疗SLE的生物制剂较少，且大多数还没有临床试验的结果 针对B细胞的生物制剂是目前主要的治疗药物 针对T细胞，干扰素，细胞因子的生物制剂还没有用于临床，目前都处在试验阶段,38,Jordan N, et al. Immunotherapy. 2015,治疗SLE的新型生物制剂,39,Ritu

16、ximab 利妥昔单抗,针对CD20的单克隆抗体 2006年被FDA批准用于RA的治疗 Rituximab会引起B细胞缺乏，在肾脏受累和非肾脏受累狼疮病人的RCTs中都没有取得良好结果 Rituximab对于难治性狼疮的诱导缓解效果显著 早期狼疮性肾炎使用Rituximab治疗有望取代糖皮质激素,Reddy V, et al. Arthritis Research & Therapy, 2012 Merrill JT, et al. Arthritis and Rheumatism, 2010Rovin BH, et al. Arthritis and Rheumatism, 2010,40,Belimumab 贝利木单抗,2011年FDA批准Belimumab上市 药物靶点是B淋巴细胞刺激因子（BLyS） 通过上市后的疗效分析，Belimumab治疗SLE的安全性得到证实 BLISS-52 (n=865)和BLISS-76 (n=819)大样本R