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1、基因突变与单基因病,第三章,第一部分,基因与基因突变,一、基因概念,概念的发展 遗传学角度：是生物的遗传物质，是遗传的基本单位-突变单位、功能单位和重组单位 分子生物学角度：是携带特定遗传信息的DNA片段，在一定条件下能表达这种遗传信息，变成特定的生理功能。（有的生物基因为RNA),第一节 基因的概念、化学组成、结构,基因的一般特性,基因可自体复制 基因决定性状 说明: 间接性 正确理解基因与性状的关系 基因可突变性,二、核酸化学组成,基本结构单位：核苷酸 1分子核苷酸=1分子磷酸+1分子五碳糖+1分子碱基 核酸分两类 DNA: A、G、C、T RNA: A、G、C、U,DNA双螺旋,En,p
2、romoter,5,E1,GT,AG,1,5UT,3,3UT,真核生物（人类）基因： 结构基因（转录部分、断裂基因） 转录调控序列（启动子、增强子、终止子）,三、人类基因的结构,E2,I2,转录起始点,终止密码,AATAAA,转录终止点,真核生物结构基因的特点,大多数为不连续基因，由外显子和内含子镶嵌排列而成 内含子：非编码的插入序列，能转录成RNA，在翻译成蛋白质之前被加工剪接，不包含在mRNA序列中 外显子：被内含子隔开的编码序列，剪接后连在一起形成成熟的mRNA，参与指导蛋白质合成,转录调控序列,启动子：位于转录起始点上游，为RNA聚合酶识别和结合的DNA序列，本身不被转录 上游启动子元
3、件：启动子上游的一些特定的DNA序列 增强子：是一种较短的DNA序列，能与转录因子结合，从而增强邻近基因的转录 终止子：是由AATAAA和一段回文序列组成AATAAA是多聚腺苷酸（polyA)附加信号，回文序列转录后形成发夹结构，阻碍RNA聚合酶继续移动，转录终止,第二节 基因突变,突变（mutation）指遗传物质发生的可遗传的改变,突变,染色体畸变：染色体数目和结构的改变,基因突变：狭义的突变，所指基因的核苷酸顺序或数目发生改变,一、基因突变的诱因,诱发突变,自发突变,引起突变的因素,物理因素：电离辐射、紫外线及温度,化学因素：甲醛、氮介、烷化剂,生物因素：DNA病毒和RNA病毒,致病突变
4、(causative mutation)：遗传物质的改变，1、引起蛋白功能或表达量的变化，导致疾病表型产生；2、特定突变通常发生在家系中 多态性（polymorphism）：遗传物质的改变， 1、引起蛋白功能或表达量的无（轻微）变化，不导致疾病表型产生；2、变异形式在群体中普遍存在，一般超过1%。常见的形式：1、单核苷酸多态性；2、重复序列多态性（VNTR、STR）,致病突变与多态性的区别和联系,二、基因突变分类,根据突变发生在什么细胞 体细胞突变 生殖细胞突变 注意：两者的遗传学效应不完全相同 根据传递情况分为两类 稳定突变：在传递过程中没有改变原有的突变 动态突变：在传递过程中不断改变,三
5、、基因突变的分子机制,（一）碱基替换,DNA分子中的一个碱基被另一个碱基所替代称为 碱基替换，又称点突变,转换,颠换,：嘌呤嘌呤，嘧啶嘧啶,：嘌呤嘧啶，嘧啶嘌呤,1、同义突变:是指基因突变后的密码子所编码的氨 基酸与原来密码子编码的氨基酸相同（致病突变？多态性？）,2、错义突变：指基因突变导致编码一种氨基酸的密码子变为编码另一种氨基酸的密码子，从而使所合成的蛋白质分子改变（致病突变？多态性？ ）,红细胞呈镰刀状，胞膜发硬不能变形，故通过脾脏的毛细血管窦时，易破坏而产生溶血性贫血和血管栓塞,举例：镰状细胞贫血是由血红蛋白链第6位密码子GAG（编码谷氨酸）转换为GUG（编码缬氨酸），使链变为s链,
6、3、无义突变：指点突变使原来某一编码氨基酸的密码子变为终止密码，导致多肽链合成提前终止，成为无活性的多肽片段,4、终止密码突变：指点突变发生在基因的终止密码上，使终止密码变为编码某一氨基酸的密码子，导致多肽链合成继续进行。这样形成的多肽链比正常多肽链长，故终止密码突变又称延长突变,（二）碱基插入与缺失,移码突变：若在DNA分子中插入或缺失一个或几个碱基对（但不能是3或3的倍数），会使插入或缺失点下游的DNA 读码顺序改变,整码突变：如果插入或缺失的碱基数目是3或3的倍数，则不会造成读码框改变，这种突变叫整码突变,移码突变,整码突变,染色体错误配对不等交换,减数分裂期间，同源染色体间的同源部分发
7、生联会和交换，如果联会时配对不精确，会发生不等交换，造成一部分基因缺失和部分基因重复。这种突变常用解释大段核苷酸的丢失和重复,（三）动态突变,动态突变：指人类基因组中的STR尤其是三核苷酸重复序列的重复次数在世代传递过程中不断增加的现象 动态突变是导致人类遗传病的一种新的基因突变机制，目前已发现人类的20多种遗传病是由于动态突变所引起。如脆性X染色体综合征,脆性X染色体综合征（fragile X syndrome）,四、基因突变的效应,（一）不产生有害效应 突变后的密码子与突变前的密码子编码同一氨基酸，不引起该多肽链中氨基酸改变 不影响基因功能的重复序列和基因间隔序列突变 某些错义突变虽然导致
8、蛋白质中氨基酸组成改变，但不影响机体的生理功能，只是形成正常人体生化组成的遗传学差异,（二）引起遗传病 基因突变影响个体的生长发育，导致生育能力降低，寿命缩短 基因突变可以发生在个体发育的任何时期，发生在不同时期的基因突变对个体产生的效应不同,（三）产生遗传多态 遗传多态: 指在同一位点上两种或两种以上的等位基因在群体中同时和经常存在，每种类型的频率比较高，频率最低的变异型超过1 人类的遗传多态现象包括：染色体多态性、DNA多态性、酶多态性、蛋白质多态性及抗原多态性等五类,第二部分,单基因遗传病,概念：是指单一基因突变(主基因）引起的疾病，符合孟德尔遗传方式，称为孟德尔式遗传病 病因：基因突变
9、导致多肽链质和量的改变 单基因病的检索：http：/www.ncbi.nlm.nih.gov/omim 单基因病特点： 1、具有特异的系谱模式 2、种类多；发病率比较罕见，一般不超过1/2000,单基因病的概念与特点,常染色体显性遗传病*,常染色体隐性遗传病*,X连锁显性遗传病,X连锁隐性遗传病*,Y连锁遗传病,单基因遗传病,单基因病的相关概念,等位基因（allele） ：是指位于同源染色体上同一位点上的一对相对基因，它们各转录相同或不同遗传信息 复等位基因（multiple alleles）：是指在一个群体中，一对特定的基因座位上的基因有三种或三种以上成员，但对每一个个体来说只能具有其中的任
10、何两个 * 显性（dominant）：无论在纯合还是杂合时都可得到表达的等位基因或表型,隐性（recessive）：只有在纯合时才能表达的等位基因或表型 基因型（genotype）：控制各种表现型的遗传组成 表现型（phenotype）：基因表现出来的性状 纯合子（homozygote）：等位基因上具有一对相同基因的个体* 杂合子（heterozygote）：等位基因上具有一对不同基因的个体,单基因病的相关概念,家系调查：判断是否为遗传病 系谱：从先证者入手，将调查某患者家族成员所得到的该病发生情况资料，按一定格式绘制成图解 系谱分析：确定遗传方式 确定遗传方式意义： 1、再发风险估计 2、致
11、病基因克隆,判断遗传病遗传方式的常用方法,系谱中常用的符号,典型系谱示例（AD）,常染色体显性遗传病,概念：常染色体显性遗传（autosomal dominant inheritance AD）:一种遗传性状或遗传病有关的基因位于常染色体上，其性质是显性的，这种遗传方式称为常染色体显性遗传，符合这种遗传方式的疾病称为AD病 *注：目前发现有4000多种，多为编码结构或功能蛋白基因异常所致,第一节 单基因病的遗传方式,多指,并指,家族性结肠息肉家系,一、常见的婚配型,AA AA AA Aa Aa Aa AA aa Aa aa aa aa,二、染色体显性遗传病的系谱特点,1患者的双亲中常常有一方是
12、患者。由于致病基因是稀有的，频率约为0.010.001，所以患病的亲代常为杂合体 2患者同胞中，约有1/2患病，男女的患病机会均等 3连续传递 4双亲无病时，子女一般不患病，只有在基因突变的情况下才能看到双亲无病而子女患病的个别病例,（一）完全显性,在常染色体显性遗传中，如果杂合子的表型与显性纯合子完全一致就称为完全显性（complete dominance）,并指,家族性结肠息肉家系,短指（趾）症 家系,（二）不完全显性,如果杂合子的表型介于显性纯合子和隐性纯合子之间，称为不完全显性或半显性,软骨发育不全,（三）共显性,共显性（codominance）是指一对等位基因彼此之间没有显性和隐性的
13、区别，在杂合状态时，两种基因的作用都完全表现出来,ABO血型,MN血型,组织相容性抗原,常染色体隐性遗传病,概念：基因位于122号常染色体上，控制隐性性状的遗传称为常染色体隐性遗传（AR） 。符合这种遗传方式的疾病称为AR病 目前发现有2000多种，往往是由于酶缺陷所至。AR病在单基因病中发病率最高,一、常见的婚配型,白化病,二、常染色体隐性遗传病的系谱特点,1患者双亲都无病，但是他们均为肯定携带者 2患者同胞中约有1/4患病，而且男女患病机会均等，患者的表型正常的同胞有2/3 的可能为携带者 3患者的子女中一般无患儿，所以本病看不到连续传递，往往是散发的 4近亲婚配时，子女中患病风险比非近亲
14、婚配者高，而且发病率愈低，这种倾向愈明显,白化病系谱,近亲婚配与亲缘系数,近亲：是指34代内有共同祖先的个体 近亲婚配的危害：所生子女中患病风险常常会增高，这主要是由于近亲之间从共同祖先继承了某些相同的致病基因所致 亲缘系数: 指两个人从共同祖先获得某基因座的同一等位基因的概率 一级亲属：1/2(双亲-子女、同胞） 二级亲属：1/4（叔-侄、祖-孙） 三级亲属：1/8（表/堂兄妹）,若群体发病率为1/10000 携带者频率为1/50,III1III2近亲婚配子女患病风险1/501/8 1/4=1/1600 III1或III2随机婚配子女患病风险1/501/501/4=1/10000,II2、I
15、I4为携带者的机率分别是2/3 III1、III2为携带者的机率分别是2/31/2=1/3 III1III2婚配所生子女的发病风险为 1/31/3 1/4=1/36,因为III1发病 III2为携带者的机率是2/3 II2为致病基因肯定携带者 II4是II2的一级亲属携带者的机率1/2 III3携带者的机率1/21/2=1/4 III2III3 2/31/41/4=1/24,因为IV1发病 III2为致病基因肯定携带者 III3是III2的一级亲属携带者的机率1/2 III3是III4的舅表兄妹，三级亲属携带者的机率1/8 III3III4婚配所生子女的发病风险为 1/21/81/4=1/64
16、,因为II6发病 I2为致病基因肯定携带者 III1、III2是携带者的机率分别是1/2 1/2 =1/4 III1III2婚配所生子女的发病风险为 1/41/41/4=1/64,三、连锁隐性遗传,X连锁隐性遗传（X-linked recessive inheritance）:位于X染色体上的隐性基因所控制的性状的遗传,这种遗传方式中，带有X-连锁致病基因的女性杂合子不发病，只有致病基因的纯合子女性和半合子男性发病,假肥大型肌营养不良征,甲型血友病,(一)常见的婚配型,交叉遗传：在X连锁遗传中，男性的致病基因来至于母亲，将来只传女儿,（二） X连锁隐性遗传病的系谱特点,男性患者远多于女性患者，系谱中的病人几乎都是男性 男性患者的双亲无病，致病基因来自携带者母亲 由于交叉遗传，男患者的同胞、舅父、姨表兄弟、外甥中常见到患者，偶见外祖父发病，在此情况下，男患者的舅父一般正常 由于男患者的子女都是正常的，所以代与代间可见明显的不连续（隔代遗传）,血友病A 家系,四、X连锁显性遗传,X
