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1、急性缺血性卒中溶栓治疗出血性转化的管理,2,出血性转化 （hemorrhageic transformation, HT） 1986年，由Ott提出，指首次CT未发现而复查证实的 脑梗死区内出血,出血性脑梗死 （hemorrhageic infarction, HI） 1951年，由Fisher提出,提 要,溶栓后出血转化的机制与分类 溶栓后出血转化的风险与预后 溶栓后出血的治疗措施 标准化溶栓,降低出血风险,溶栓后出血转化的机制与分类 溶栓后出血转化的风险与预后 溶栓后出血的治疗措施 标准化溶栓,降低出血风险,出血性转化的分类,形态分类：,渗出性出血（毛细血管型，多灶，瘀点） 血肿形成（小动
2、脉型，单个，团块）,症状性颅内出血（sICH) 无症状性颅内出血(aSICH),二. 症状分类,NINDS标准分类,1 出血性转化 头颅CT见到的急性梗塞灶内的( 与急性神经症状和体征相符的血管分布区)点状或边界模糊的不同的低密度/高密度病灶 2 脑内血肿 一个典型的同质的、边界清楚的高密度病变伴大脑内水肿或无水肿或占位效应。,ECASS 试验中出血转化的分级,Larrue V,et al.Stroke,2001,32:438-441,HI:出血性脑梗塞，PH：实质性脑出血,PH* Type2,HT* Type 1,研究显示: 仅PH2型与溶栓后24小时病情恶化和3月时死亡呈显著相关,闭塞血管
3、再通：栓子堵塞血管后，其远端的血管缺血麻痹，栓子崩解或向远端移行后，血管通透性增加而引起血液的渗出。 再灌注损伤：大面积梗塞的团块效应及其水肿， 压迫梗塞周围的血管引起血液滞流，水肿减退后这些小血管发生再灌注，已发生坏死的小血管破裂致斑点状、片状渗血。 侧支循环建立：由于新建成的侧支循环血管壁发育不健全，再通时受血液冲击引起出血。,溶栓后出性血转化的机制,溶栓后出血转化(HT)的机制与分类 溶栓后出血转化的风险与预后 溶栓后出血的治疗措施 标准化溶栓,降低出血风险,rt-PA治疗组出现颅内出血高于安慰剂组（最初36h）,The National Institute of Neurologica
4、l Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 158187.,50 40 30 20 10 0,0%,6%,2%,3%,症状性颅内出血,无症状性颅内出血,安慰剂(n=147),rt-PA (n=144),发生率(%),NINDS研究第一部分,rt-PA治疗组死亡率与安慰剂相似,Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al. Randomised double-
5、blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators. Lancet 1998; 352: 1245-51.,症状性ICH(s-ICH) 致死ICH 无症状性ICH ICH总计,J-ACT,NINDS 试验,(N=103) 6(5.8%) 1(1.0%) 26(25.2%) 32(31.1
6、%),rt-PA,placebo,(N=312) 20(6.4%) 9(2.9%) 14(4.2%) 34(10.6%),(N=312) 2(0.6%) 1(0.3%) 9(2.6%) 11(3.2%),J-ACT：治疗36小时内颅内出血发生率,Minematsu K et al. Presented at 5th World Stroke Congress,J-ACT ：rt-PA静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中日本临床试验,静脉用rt-PA溶栓治疗,sICH和3个月的死亡率都呈降低趋势（溶栓治疗后90d）,2008年的ECASS ,sICH已经降到2.4%,rt-PA治疗后HT比例与安慰剂相似
7、,The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 158187.,24.3%,19.6%,12.2%,15.2%,安慰剂(n=386）,rt-PA (n=407),发生率(%),梗死区域边缘较小的点状淤血,50 40 30 20 10 0,梗死区域较大的点状淤血,但无症状,Global outcome (mRS
8、01, Barthel Index 95100, NIHSS 01) day 90, adjusted odds ratio with 95% confidence interval, n=2775,Hacke et al. Lancet 2004; 363 (9411): 768774.,荟萃分析显示: 愈早溶栓,预后愈好 (NINDS, ECASS I+II, ATLANTIS),Levy DE, et al. Stroke, 1994, 25:291-297,rt-PA溶栓的时间,剂量和出血率相关,rt-PA治疗组出现偏高颅内出血的原因,The National Institute of
9、 Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 158187.,出现症状性颅内出血者基线时病情较重 出血者NIHSS评分偏高（20分），而整体研 究人群平均为14分 出血者CT扫描中9%出现脑水肿，而整体研 究人群仅为4%,ECASS Odds of Favorable Outcome (mRS 0 1) at 90 Days,Alteplase was eff
10、ective in various subgroups, including patients older and younger than 65 years (P = .230), and was independent of the severity of stroke at baseline (P = .631).,rt-PA溶栓治疗不增加总体死亡率,预后良好率高于安慰剂组,所有的溶栓治疗都会增加出血的风险 ;rt-PA的出血风险低于尿激酶、链激酶,溶栓增加出血风险的可能因素,基线症状严重 高龄 治疗时间延迟 既往有阿司匹林服药史 既往有充血性心力衰竭病史 纤溶酶原激活物抑制剂活性降低
11、违背了NINDS协议 血糖升高或糖尿病病史 强调所有因素都不能抵消rtPA的整体益处,-2008年欧洲缺血性卒中及TIA治疗指南,其他造成溶栓后出血的因素,对比剂对局部血管内皮的毒性作用 反复脑血管造影促成血管内成分外渗,22,rt-PA溶栓治疗后HT的危险因素,溶栓后发生HT的时间,溶栓后颅内出血多发生在最初的4小时内 溶栓36h后，发生HT的可能极低(ECASS 显示sICH大多发生在1236h） 自发性出血转化发生率约为5,2007年美国成人缺血性卒中早期治疗指南 -美国心脏病协会、美国卒中协会卒中委员会,病例 病因 性别 年龄 序号 组别 27 G 0 男 60 40 G 5 女 74
12、 43 G 5 男 48 54 G 0 男 71 81 G 4 男 56 95 G 0 男 80 96 G 6 男 72,预后 有/无 血肿及 从发病到 (mRs) 发现血肿时间 死亡时间 6 用药后24h 第3天(48h) 5 用药后24h 4 用药后24h 6 用药后24h 第2天(24h) 2 用药后24h 6 用药后24h 第2天(24h) 5 用药后24h,rt-PA治疗后发生颅内出血的时间一览表,Paul.Trouillas, Stroke 1998,29:2529,溶栓后出血转化(HT)的机制与分类 溶栓后出血转化的风险与预后 溶栓后出血的治疗措施 标准化溶栓,降低出血风险,HT
13、的处理（2010年指南）,aICH的预后与无HT相比无差异，目前尚缺乏对其处理的研 究证据；缺乏sICH后怎样处理和何时重新使用抗栓药物的 高质量研究证据。 推荐： aICH者暂时无特殊治疗建议（D级证据，级推荐）。 sICH按脑出血处理。先停用抗血栓药（C级证据，I级荐）,可以使用凝血因子和血小板输注（ D级证据，IV级推荐）。 发生出HT又有血栓高危的患者，建议病情稳定后710d开始抗栓治疗。,中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010. 中华神经科杂志，2010，43（2）：146-153,各国指南对溶栓血压的规定,2007年美国AHA/ASA缺血性卒中早期治疗指南 对血压急剧升高者应积极治疗
14、,目标为24小时内血 压降低15%,一般认为,当收缩压220 mmHg或平均血压 120mmHg时,应给予降压治疗 对适合rtPA溶栓且存在高血压的患者,治疗前应使 血压控制在185 mmHg/110 mmHg,并在溶栓后至少24小 时内将血压平稳控制在180 mmHg/105 mmHg水平以下。 由于卒中后溶栓时间窗很短,很多存在持续高血压 (高于建议水平)的患者不宜进行静脉r-tPA溶栓;,2009年欧洲缺血性卒中及TIA治疗指南更新 溶栓前将血压控制于185/110mmHg(类证据，优良临床实践)。 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010 溶栓前血压应控制在收缩压180mmHg,或舒张压1
15、00mmHg（C级证据，I级推荐）,降压药物：首选静脉给药 拉贝洛尔或艾司洛尔(beta blockers) 尼卡地平(calcium channel blocker) 依那普利(ACE inhibitor) 非诺多泮(dopamine agonist) 最好避免硝普钠 能同时增加ICP，降低MAP, 严重降低CPP,溶栓后出血转化(HT)的机制与分类 溶栓后出血转化的风险与预后 溶栓后出血的治疗措施 标准化溶栓,降低出血风险,卒中早期溶栓治疗的成功来源,rT-PA,时间,规范,A.溶栓药物选择,rt-PA的使用剂量和方法,标准剂量： 剂量：0.9mg/kg (最大剂量为90mg)， 总量10
16、%推注，1-2分钟以上推完， 余量大于60分钟点滴完。,缩短院内时间延误是当务之急,B.院内急救AIS的“黄金1小时”,NINDS NIH website. Stroke proceedings. Latest update 2008.,时间就是大脑, Time is brain.,各国指南一致推荐:发病3h和3-4.5h内静脉溶栓,2007 ASA/AHA 和 2008 ESO：发病3小时内缺血性卒中患者，静脉应用rt-PA(0.9mg/kg，最大剂量90mg)，其10剂量推注，余量持续60分钟输注完（I类证据，A级推荐） 2008 ESO update：推荐在缺血性卒中症状发作4.5小时内给予静脉rt-PA(0.9mg/ Kg,最大剂量90mg)，其中10%静脉注射，剩余药物60分钟静脉点滴(I级推荐,
