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1、HPV 与宫颈癌,1,宫颈癌生物学病因研究的进程,1974年，Zur Hausen提出 HPV与宫颈癌发病可能有关的假设,1977年Laverty在电镜中观察到 宫颈癌活检组织中存在HPV颗粒,1989年Keerti Shah证实 宫颈癌与HPV感染有直接关系,1995年国际癌症研究所（IARC）认为 HPV感染是宫颈癌的主要病因,Harald zur Hausen 2008年诺贝尔生理学 /医学奖获得者之一,2,“几乎所有宫颈癌患者的病理样本中均能找到HPV病毒，从而印证了HPV是宫颈癌的主要病因，也使宫颈癌成为目前人类所有癌症病变中唯一病因明确的癌症。”,Walboomers JM ,et
2、 al. J Pathol. 1999 Sep;189(1):12-9,HPV与宫颈癌的关系,3,人乳头瘤病毒（Human Papillomaviruse, HPV）,HPV病毒电镜图,双链DNA无包膜病毒 环状DNA，约8Kb 病毒颗粒直径为5055nm 依靠宿主细胞进行复制、转录和翻译 宿主和组织特异性,4,HPV的基因组结构,E6,E7： 致癌基因,E2：负调节E6,E7，通常在病毒发生整合时失活,E4：破坏细胞骨架成分， 形成挖空细胞,L1，L2： 主要衣壳蛋白和次要衣壳蛋白， 预防性疫苗靶标,5,p53蛋白,HPV的致癌机理,细胞中的肿瘤抑制蛋白 p53蛋白 pRb蛋白 E6/E7蛋
3、白 E6蛋白抑制p53活性 E7蛋白抑制pRb活性 导致两种抑癌蛋白失活，使宫颈细胞 失去抑制癌变的功能，导致细胞恶性 转化，无限增殖，引起宫颈癌 。,6,HPV基因型(型别)及分类,低危型：往往引起外生殖器湿疣或宫颈低度病变 高危型：与子宫颈癌及子宫颈上皮内瘤变的发生相关,基因型：L1基因区核苷酸序列差异性大于10% 亚型 : L1基因区核苷酸序列差异性为2%10%,7,Lancet Infect Dis. 2007 Jul;7(7):453-9,世界范围内HPV 流行状况及基因型分布,8,HPV感染途径及临床过程,HPV感染途径 主要为性传播和皮肤接触传播 HPV感染部位 复层鳞状上皮：宫
4、颈、外生殖器、肛周、喉、食道 HPV感染的临床过程 潜伏感染亚临床感染临床感染HPV相关肿瘤期,9,HPV感染与宫颈病变的自然进程,10,HPV 感染是宫颈癌的必要条件 HPV 阴性者几乎不会发生宫颈癌 （IARC Consensus Statements April 2004）,HPV 感染,宫颈癌,持续HPV+/HPV- 的相对危险比（OR）高达250 归因危险百分比（ARP）超过95% 阴性预测值（NPV）99%,?,HPV 与宫颈癌,11,小结,高危型HPV的持续感染是宫颈癌的主要病因 子宫颈癌是一种感染性疾病，它是可以预防，可以治疗、治愈和消灭的 HPV感染在30岁以下（1828）性
5、活跃的年轻妇女是是比较常见的 多数HPV感染是“一过性”的，并不引致宫颈病变 只有持续的高危型HPV感染才会发展成为不同级别的CIN或者是宫颈癌 从HPV感染到宫颈癌的发生是一个相对缓慢的过程，一般需要510年时间 筛查是早诊早治的关键,12,HPV 基因分型检测的意义,13, 宫颈病变及宫颈癌的筛查,高危型HPV持续感染是宫颈癌的主要病因 HPV检测灵敏度高，客观可靠，阴性预测值为99以上 不同基因型致癌能力不同，通过分型检测，对患者 进行个体化评估，预测宫颈病变发生的风险度， 从而决定筛查的间隔、处理方案的制定等,14,15种最常见HPV 基因型在LSIL和SCC中的流行状况比较,Canc
6、er Epidemiol Biomarkers Prev, 2005,14(5):1157-1164,15,16,17, 对ASCUS的分流（1）,ASCUS 分流处理方法： HPV检测：最优方法 阴道镜检查： 重复细胞学检查：6个月，12个月,2006 consensus guidelines for management of women with abnormal cervical cancer screening tests www.AJOG.ORG,18,意义不明的非典型鳞状上皮细胞（ASC-US)处理流程,6个月和12个月 重复细胞学检查,2次结果都阴性,ASC （任一次结果）,阴
7、道镜 （宫颈未发现病变的妇女 及阴道镜不满意者推荐做ECC）,12个月 重复细胞学,常规筛查,HPV DNA 检测,阴性,HPV 结果不明,12个月重复细胞学检查,6个月和12个月重复细胞学 或12个月重复HPV 检测,参考CIN 的 治疗原则,CIN,HPV (+),非CIN,HPV （+）,19, 绝经后妇女LSIL的分流（2）,2006 consensus guidelines for management of women with abnormal cervical cancer screening tests www.AJOG.ORG,“reflex” HPV 检测,6和12个月时
8、细胞学,阴道镜,HPV 阴性或 阴道镜未发现CIN,12个月时细胞学是推荐的,HPV 阳性或 细胞学ASC-US,阴道镜是推荐的,连续2次细胞学“阴性”,常规细胞学筛查是推荐的,分流方法：,处理：,20,治疗后随访中应用HPV DNA检测的系统性综述表明，其性能优于细胞学随访方法 。 治疗后6个月HPV检测鉴别复发/持续性CIN的敏感性达90%，而且保持这种水平到24个月。与此相比，细胞学的敏感性大约为70%。 一些研究（不是所有研究）中，联合使用HPV检测和细胞学可以增加敏感性。, 宫颈病变的随访,21,对细胞学ASC-US、ASC-H或LSIL的CIN1推荐的管理方案是，12个月时HPV
9、DNA检测或6个月、12个月时重复细胞学检测 对CIN2、3女性治疗后的管理方法包括6-12个月时进行HPV DNA检测、单独6个月采用细胞学或联合使用细胞学和阴道镜, 宫颈病变的随访（1）,22,AIS的管理方案 6个月时联合使用： 细胞学 HPV检测 宫颈管采样 阴道镜, 宫颈病变的随访（2）,23,宫颈病变术后的随访（3）,基因分型检测可以从根本上明确患者是 相同基因型的持续感染还是不同基因型的反复感染,24,HPV持续性感染与宫颈癌发病风险预测的意义,Kjaer SK, van den Brule AJ, Paull G, et al. BMJ 2002;325:572.,25,指导H
10、PV疫苗的研究及使用,不同地区的人群感染HPV的基因型不同 现有HPV疫苗都为预防性疫苗，且只能对HPV16、18、6、11型的感染进行预防 注射疫苗前进行HPV分型检测非常必要 疫苗注射后效果确定离不开分型检测,26,Bao YP, Li N, Smith JS, Qiao YL, ACCPAB members, Human Papillomavirus Type-Distribution in women from Asia: A Meta-Analysis, Int J Gynecol Cancer 2007;17:1-9.,27, 为HPV 相关课题研究提供重要方向,应用HPV DNA
11、基因分型检测在各地区进行HPV流行病学调查研究。 HPV不同基因型在致癌能力的比较研究。 宫颈病变与HPV 多重感染的关系探讨。 HPV基因型与宫颈癌组织病理学的对应关系研究。,28,HPV 检测后的处理,29,最佳筛查及处理方案,30,HPV 检测的处理,31,32,HPV感染的处理,目前没有任何药物能够完全治疗HPV感染,都不是直接作用或消灭HPV的，效果有限 目前的治疗方针就是“治病”即“治毒”，治疗HPV感染造成的宫颈上皮内瘤变，就是帮助病人来清除HPV感染 三阶梯诊断： HPV+细胞学 阴道镜检 组织学诊断,33,HPV检测与细胞学的关系,34,HPV检测与细胞学的关系优势互补,HP
12、V检测 阴性：可以排除现阶段患癌的可能 阳性：只能说明患癌的可能，但不能确定是否已经发生病变或者病变发展到何种阶段 细胞学检查 细胞形态正常：能说明目前无宫颈细胞病变，但是不能确定是否有危险因子（HPV）的存在 细胞形态异常：可以提示细胞形态改变的程度，但是不能确定导致其改变的病因。病理医生水平影响结果的特异性,35,联合采用细胞学和HPV检测-最佳组合,德、法、英三个国家研究数据总概,细胞学(-) HPV(-) 21409,细胞学(+) HPV(+) 523,细胞学(-) HPV(+) 1370,细胞学(+) HPV(-) 488,发现 3例病变,发现 59例病变,发现 144例病变,无病例发现,阴道镜检查 533,23890（筛查人数）,36,
