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1、.,第三十五章 肾上腺皮质激素类药物,.,.,.,.,.,盐皮质激素球状带分泌 （醛固酮；去氧皮质酮等） 糖皮质激素束状带分泌 （氢化可的松；可的松等） 性激素网状带分泌 （雄激素；少量雌激素）,肾上腺皮质激素分类 -甾体类化合物,外 内 肾上腺皮质,.,生理激素分泌 的调节： ）下丘脑垂体 肾上腺轴 ）昼夜节律,.,.,肾上腺皮质激素的基本结构甾体母核,C3酮基 C20羰基 4.5的双键,.,【构效关系】 共同的有C3的酮基，C20的羰基，4.5的双键，C17的羟基；盐皮质素C17位上无羟基； C11上为酮基的属前体物，经肝还原转化才具活性； C1-2为双键时，抗炎及对糖代作用强； C9引入
2、F，C6、 C16引入-CH3，抗炎强，H2O，Nacl代谢弱。由此获得了多种新型药物。,.,.,分 类,1、天然类： 氢化可的松 hydrocortisone 可 的 松 cortison 2、人工合成类,.,.,.,糖皮质激素的作用与剂量有关：,生理：对物质代谢的影响 应激：允许作用 超生理剂量：药理作用,.,第一节 糖皮质激素,一、体内过程 80%与皮质激素转运球蛋白结合 10%与白蛋白结合 肝代谢 肾排泄 可的松和泼尼松需在肝内转化为氢化可的松和 泼尼松龙后才能发挥作用，严重肝病时只宜用经 转化后的如氢化可的松或泼尼松龙。,.,二、药理作用（生理剂量） 对物质代谢的影响 四大生理作用：
3、升糖、解蛋、分脂、保钠。,.,）糖代谢： 加速糖原异生 减慢氧化分解 降低外周组织对G的摄取和利用 ）蛋白质代谢：促进分解、抑制合成 ）脂代谢：脂肪重新分布 ）水、盐代谢： 长期大量用可致水钠潴留, 降低钙的吸收，促进排泄导致低钙。,血糖,负氮平衡,.,.,二、药理作用（应激剂量） 允许作用 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应， 但可给其他激素作用的发挥创造有利条件。 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用； 增强胰高血糖素的升血糖作用。,.,二、药理作用（超生理剂量） 四大抗作用（超生理剂量）： 抗炎、抗免疫（抑制免疫）、抗过敏、抗毒抗休克,.,、抗炎作用 特点： ）非特异性，强大，各种原因所致炎症
4、反应均有效。 ）早期：抑制渗出，缓解症状，改善全身状况。 ）后期：抑制毛细血管和成纤维细胞增生，延缓肉芽组织的形成，防止粘连，减少瘢痕组织形成。 ）抑制炎症体征的同时，也降低机体防御功能。,.,.,抗炎作用机制：,.,、免疫抑制作用与抗过敏作用 ）免疫抑制作用机制 ）抗过敏作用机制 抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组 胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等,.,、抗毒抗休克作用 机理： 1）抑制炎性因子的产生，改善微循环 2）稳定溶酶体膜，心肌抑制因子的形成。 3）扩张痉挛收缩的血管，兴奋心脏 4）机体对细菌内毒素的耐受力，不能中和毒 素，内毒素对机体的损害。,.,二、药理作用（其
5、他） 退热作用：抑制体温中枢对致热原的反应，稳定 溶酶体膜，减少内热性致热原的释放。 血液系统：四多一少 心血管系统：儿茶酚、AT敏感性 神经系统：兴奋性，致癫痫阈值，诱导发作,.,二、药理作用（其他） 消化系统：胃酸、胃蛋白酶分泌，诱发或加重溃疡 骨骼：抑制成骨细胞，破骨细胞数 量、且功能；Ca2+的吸收，抑制蛋白质合 成，促进分解。 生长发育：生长迟缓等,.,三、临床应用 、严重急性感染或炎症 、自身免疫性疾病，器官移植排斥反应和过敏性疾病 、休克 、血液病 、局部应用 、替代疗法,.,三、临床应用 、严重急性感染或炎症 ）严重急性感染 中毒性感染，或同时伴有休克 原则：先用足量有效的抗菌
6、药，后用激素。 ）防止某些炎症的后遗症,.,、自身免疫性疾病，器官移植排斥反应和过敏 性疾病 ）自身免疫性疾病：只缓解症状，采取综合疗 法。 ）器官移植排斥反应 ）过敏性疾病 一般采用抗组胺药和拟肾上腺 素药。 对危重病例或其他药物无效时作为辅助 治疗。,.,、休克 早、短、大量突击应用 ）中毒性：足量有效抗菌药合用； ） 过敏性：首选 Ad； ） 低血容量：补液、补血、纠正电解质紊乱效果不佳时； ） 心源性：针对病因治疗。,.,、血液病 儿童急淋，对非淋效果差， 再障、粒细胞减少症、血小板减少症，过敏性紫癜、停药易复发 、局部应用 接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等 ； 肌肉韧带或关节损伤
7、，可局部注射； 眼科、呼吸道也可局部应用,.,、替代疗法 垂体功能减退 肾上腺次全术后等 肾上腺皮质功能不全,.,四、不良反应 （一）四个一：一进，一退，一缓，一反。 1）一进：类肾上腺皮质机能亢进症。 2）一退：肾上腺皮质萎缩和分泌功能减退。 3）一缓：伤口愈合迟缓。 4）一反：停药反跳现象。 （二）四诱发：1）诱发或加重感染。2）诱发或加重糖尿病、高血压。3）诱发或加重溃疡病。4）诱发或加重精神病。,.,、长期大剂量应用引起的不良反应 消化系统并发症 诱发或加重感染：诱发感染，体内潜在病灶扩散，如TB 医源性肾上腺皮质功能亢进(Cushings syndrome ) 心血管系并发症、糖尿病
8、 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等 癫痫或精神病史者禁用或慎用,.,.,.,、停药反应 医源性肾上腺皮质功能不全： 出现情况：疾病已控制 减量过快或突然停药、应激 原因：长期使用外源性激素使机体肾上腺皮质萎缩 反跳现象： 原因：病情尚未完全控制，停药使疾病恶化,.,禁忌症： 活动性溃疡、胃肠吻合术后、角膜溃疡、高血压、糖尿病、孕妇、精神病、癫痫病、创伤修复期、骨折、皮质功能亢进症、抗菌药不能控制的感染等。,.,四、用法与疗程 大量突击 ：急性、重症、危及生命的疾病 正量长期 ：慢性疾病 小量替代：肾上腺皮质功能不全症,.,第三十七章 胰岛素及其他降血糖药,.,糖尿病是以高血糖为主要特征的代谢
9、内分泌疾病，系因胰岛素分泌绝对或相对不足所致。糖尿病发病率在全球范围内均呈上升趋势，已成为全世界发病率和死亡率最高的5种疾病之一。,.,糖尿病有二个类型: 1型 (insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) ，细胞破坏，胰岛素分泌绝对缺乏; 2型(Non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM)，则是由于细胞功能低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗(Insulin resistance，INR)。占患者总数的90%以上。,.,.,糖尿病的治疗：综合治疗原则 、饮食疗法 、体力锻炼 、药物治疗：胰岛素 口服降血糖
10、药,.,第一节 胰岛素,胰岛素为酸性蛋白质，胰腺细胞分泌。,.,.,一、注射用普通胰岛素(insulin) 多由猪、牛胰腺提得。其结构有种属差异， 虽不直接妨碍在人体发挥作用，但可成为抗原， 引起过敏反应。 目前可通过重组DNA技术利用大肠杆菌合成Ins，还可将猪Ins链第30位的丙氨酸用苏氨酸替代而获得人Ins。,.,1958年12月底，研究项目正式启动后，中国科学院生物化学研究所与中国科学院有机化学研究所、北京大学化学系有机教研室合作。大兵团作战 1965年9月17日，经过6年多的艰苦工作，第一次用人工方法合成了一种具有生物活力的蛋白质结晶牛胰岛素。 1966年12月27日，是毛泽东73岁
11、生日的第二天，人民日报发表了一篇社论，宣布“我国在世界上第一次人工合成结晶胰岛素”。 瑞典皇家科学院诺贝尔奖评审委员会化学组主席、教授蒂塞刘斯对人工合成胰岛素给予很高的评价：“你们可以从教科书中知道怎么造原子弹，但是你们绝不可能从教科书中学会人工合成胰岛素。”言下之意，人工合成胰岛素是一项独创性的科学研究成果。 基于种种原因，人工合成胰岛素被大家认为是中国人获得诺贝尔奖的最好机会之一。 人工合成胰岛素合成胰岛素为何无缘诺奖：研究方法无创新,.,（一）、体内过程 1、蛋白质制剂，口服无效，必须注射给药,皮下注射吸收快；前臂外侧、腹壁明显。 2、肝胰岛素水解酶或蛋白水解酶破坏， t1/2 10mi
12、n ，但作用可维持数小时。严重肝肾功能不良能影响其灭活。,.,（二）、药理作用 对代谢的影响 糖：降血糖（正常、糖尿病人） 血糖去路：促糖原合成，加速glucose细胞内转运； 促氧化和无氧酵解； 血糖来源：抑制糖原异生、分解。 脂肪：促进合成，抑制分解（使FFA酮体）； 蛋白质：促进合成，抑制分解。,.,作用机制：通过激活胰岛素受体, “钥匙和锁”的关系,.,（三）、临床应用 I型糖尿病。 II型糖尿病经饮食控制或用口服降血糖药未 能控制者。 糖尿病发生各种急性或严重并发症者，如酮 症酸中毒及非酮症性高渗性昏迷。 合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、 创伤以及手术的各型糖尿病。 细胞内缺钾
13、者，Ins与葡萄糖同用可促使钾 内流。,.,（三）、不良反应 低血糖症： 为胰岛素过量所致，与高渗性昏迷鉴别。 过敏反应： 可用其它种属动物的胰岛素代替， 高纯度制剂或人Ins更好。 胰岛素抵抗：可分两型: (1)急性型:并发感染、 创伤、手术、情绪激动等所致应激状态时，血中 拮抗Ins的物质增多 (2)慢性型: 临床指每日需用 Ins2OOu以上，且无并发症的糖尿病人。 脂肪萎缩：见于注射部位，女性多于男性。,.,二、不同剂型的胰岛素注射剂 速效胰岛素 中效胰岛素 长效胰岛素 单组分胰岛素,.,【分类】 1. 短效 普通胰岛素 静脉 立即作用 持续2h 皮下 0.51h 68h 2. 中效
14、低精蛋白锌胰岛素 皮下 24h 1824h 珠蛋白锌胰岛素 皮下 24h 1218h 3. 长效 精蛋白锌胰岛素 皮下 36h 2436h 4. 单组分insulin，纯度99%,.,事实上，作为全球首个获得批准的吸入型胰岛素，辉瑞公司的Exubera早在2006年5月就已通过FDA的批准。然而，由于存在可致肺癌的风险，该产品被FDA加了黑框警告，并于2008年9月退出了市场。继Exubera撤市之后，诺和诺德也于近日宣布终止了其吸入型胰岛素的开发进程。 尽管吸入型胰岛素“败走麦城”，但并没有熄灭人们的开发信心。如今，包括MannKind和Oramed在内的公司仍然继续开发自己的吸入型胰岛素产
15、品。他们希望自己采取新一代的设计方案和创新给药途径的产品，能够扭转全球首个吸入型胰岛素遭遇“滑铁卢”的不幸局面。 目前，相关的研究涉及包肠溶衣制剂、酶抑制剂或保护剂、吸收促进剂、微球与毫微囊、脂质体、微乳等。这些新型制剂的开发如果能解决口服胰岛素制剂在胃肠道的失活性和不稳定性问题，将会成为非注射型胰岛素研究的重大突破，并会产生巨大的商业价值。除了口服制剂外，经皮、颊黏膜、鼻腔等给药途径也是非注射型胰岛素研发的重点，如今，这些相关的研究仍在进行中。,.,第二节 口服降糖药,一、胰岛素增敏剂 二、磺酰脲类 三、双胍类 四、-葡萄糖苷酶抑制剂,口服药方便，但作用弱，起效慢，不能代替胰岛素 用于轻、中
16、度病人。,.,一、胰岛素增敏剂 罗格列酮、吡格列酮 胰岛素抵抗：获得性 遗传性 噻唑烷酮类化合物的出现，使人们对型糖尿病的治疗从单纯增加胰岛素的数量转移到增加对胰岛素的敏感性上来。,.,【药理作用】 1改善胰岛素抵抗、降低高血糖。 2改善脂肪代谢紊乱。 3对2型糖尿病血管并发症的防治作用。 4改善胰岛B细胞功能。 【临床应用】 主要用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病。,.,二、磺酰脲类 第一代 甲苯磺丁脲（甲磺丁脲，甲糖宁，D860） 氯磺丙脲 第二代 ：作用可加强数十至上百倍 格列本脲 （优降糖 ） 格列吡嗪 第三代 ：能改变血小板功能，对糖尿病人容易凝血和有血管栓塞倾向的问题可能有益 格列齐特（达美康）。,.,【药理作用】 、降血糖作用 特点：对胰岛功能尚存的病人有效，而对I型或严重糖尿病病人及切除胰腺之动物则无作用。对正常人也有作用。 主要机制：刺激胰岛细胞释放胰岛素。 、对水排泄的影响 抗利尿，可用于尿崩症
