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1、重症肌无力的认识发展史 （医学史话）大约300多年前人类对重症肌无力(MG)几乎一无所知，直至1672年Willis最早描述MG患者的临床表现。自从1895年Jolly提出重症肌无力(myasthenia gravis)一词的命名历经100多年的探索历程，最终发现神经-肌肉接头突触后膜上乙酰胆碱受体(AChR)受损的自身免疫发病机制，推进了MG治疗的进步。现代神经病学的奠基人Charcot曾说过：“疾病是非常古老的，它本身从不曾改变，唯一改变的是我们，以及我们对于将未知转化为已知所作出的努力。”重症肌无力的认识与发展史正是对这一说法最好的诠释。一、虽雾里看花，却初窥端倪340年前Willis首
2、次描述“假性麻痹”追溯重症肌无力的历史，不能不提到Thomas Willis的名字（图1-1）。Willis出生于英国威尔特郡，1642年作为艺术硕士毕业于牛津大学，他精通拉丁语为他之后的医学著作奠定了基础。后来他转攻医学在1646年取得医学学士学位并获得行医执照。由于他接受强调临床实践的非传统医学教育，造就了一代学识广博的大师。图1-1. 英国卓越的解剖学家和著名医生Thomas Willis画像。Willis是一名卓越的解剖学家，他对大脑作了大量的描述与图解，命名大脑的许多结构。他最早发现并准确描述了大脑动脉环，阐述其生理学重要性，后人将这一重要结构命名为Willis动脉环，纪念他杰出的贡
3、献1。在神经病理学方面他观察了一例长期偏瘫患者的对侧内囊萎缩，首次描述了皮质脊髓束变性。Willis同时是著名的医生，他的临床观察与研究涉及感染、糖尿病、代谢及胃肠疾病等方面。他曾出版了脑解剖学(Cerebri Anatome)、脑病理学(Pathologiae Cerebri)以及关于脑功能的De Anime Brutorum三本重要教科书，均以拉丁文写成，这些著作奠定了神经病学的基本理论，对神经病学发展产生了重要影响。Willis的另一贡献是在1664年首次使用神经病学(Neurology)一词，该词来自希腊语Neurologie，确立神经病学作为独立的学科。从这一意义上讲，Willis无
4、愧为近代神经病学的缔造者之一2。Willis在1672年最早描述了重症肌无力患者的表现：“有的患者因精神缺乏而饱受困扰，他们在早上能行走、自由挥动双臂、抬举重物，但到中午影响他们肌肉的精神储备消耗殆尽，甚者不能移动手足。我医治的一位谨慎而诚实的女士，她长年一直为她的这种肢体和舌的假性麻痹所困扰；她时而言语轻松自在，但话说多了久了或是急了，就一句话也说不出，变得如鱼一般沉寂，不经一两个小时休息就不能恢复”。Willis在这里描述了MG的典型症状，即延髓肌与躯干肌无力以及晨轻暮重现象，并称之为“假性麻痹”。他认为是由某种“精力”缺乏、虚弱或阻塞引起疾病，他还相信血液中有一种他认为“爆发性介体”(e
5、xplosive copula)的物质，该物质在血液中含量的波动能够引起“假性麻痹”的肌无力变化。二、凭临床观察，却拨云见日探寻从重症肌无力的临床特点开始自从Willis(1672)首次描述MG之后，时光流转了大约200年，这期间人们似乎把这一疾病淡忘而未再提及。19世纪法国和德国关于肌肉疾病及神经-肌肉疾病研究的蓬勃发展3，一批风云人物吸引全世界的目光，诸如法国的Duchenne(18061875)和Aran(18171861)是这一领域研究的先锋人物，之后又有一批杰出的法国医生如Charcot(18251893)、Marie(18531940)和Djrine(18491917)等加入，他们
6、描述了肌萎缩和运动神经元疾病的类型。在Charcot时期巴黎曾是世界神经病学与神经病理学的研究中心，但在他们的论著中并未提及MG这一疾病。与此同时，德国的神经病理学研究成就斐然，如柏林的Romberg和Westphal，海德堡的Friedreich (18251882)，他们开创了一个学术上百家争鸣的时代。1877年英国医生Samuel Wilks爵士（图1-2）首次报道了第一篇英文的重症肌无力报道“脑炎、癔病以及球麻痹一例脑-脊髓中枢功能缺失的例证”，文中他将一例女孩诊断为“球麻痹，致命，未发现疾病”，病程中肌无力症状呈波动性，最终死亡。Wilks在尸检中详细检查了延髓，描述“肉眼看来非常正
7、常，显微镜下观察无显著变化”。虽然Wilks并非神经病理学家，但这很可能是一例MG患者。他大胆地提出这可能是一种新的疾病，让人们去思索与探索。图1-2. 英国医生Samuel Wilks爵士(1824-1911)。这一时期还要提到Wilhem Erb（图3），他是海德堡Friedreich的学生与继任者，他建立了德国的现代神经病学4，创立了神经病学课程，讲授神经病学特有症状及神经系统检查方法，是首先在神经系统查体中应用叩诊锤的人，最先使用腱反射(tendon reflex)这一术语。Erb最早将电生理诊断应用于神经疾病诊治，提出肌营养不良是一类原发性肌肉变性以及进行性肌萎缩(dystrophi
8、a muscularis progressive)这一术语。1879年Erb在一篇重症肌无力的论文中描述了3个病例，他描述了一种特殊类型球麻痹，以及双侧上睑下垂、复视、吞咽困难、面瘫和颈肌无力等，指出有些病例可能暂时缓解的特点。 图1-3. 德国医生Wilhelm Erb(18401921)。在Erb首次对MG作了较完整的描述后又出现一批MG的病例报告，这些病例大多进行了尸检，发现延髓并无神经元丢失。曼彻斯特皇家医院教授Dreschfeld(1893)发表“脑灰质炎未见解剖学病变一例”，描述一例36岁女性患者，包括延髓全面的显微镜检查未见神经元丢失。此外，1892年美国俄亥俄州辛辛那提的Hop
9、pe也描述了一个病例具有独特的特征，包括无肌萎缩，特定的肌肉受累，肌无力在一日内波动变化及可能的缓解倾向，肌肉对电刺激反应并非失神经性，不存在神经元丢失。波兰华沙的医生Goldflam(18521932)将当时对MG的描述与认识作了总结5。Goldflam对肌无力描述症状细节，分析病情变化、严重性及预后，提出与球麻痹和癔病鉴别。他指出MG患者吞咽反射正常，无肌萎缩和肌纤颤，括约肌功能正常，反射正常但重复刺激后出现疲劳。Goldflam的这篇论文被认为“是重症肌无力认识史上最重要的论述”。重症肌无力曾被命名为Erb-Goldflam症状综合征(Erb-Goldflam symptom-compl
10、ex)，因Erb对该病首先作出完整的阐述，Goldflam对该病作过全面描述。三、开正式命名，启临床分类形象地、准确地表述重症肌无力Myasthenia一词是1895年由德国医师Friedrich Jolly(18441904)在柏林学会的一次会议中以“重症肌无力假性麻痹”(Myathenis gravis pseudo-paralytia)为题描述了2个病例时提出6。myasthenia是源于希腊语中肌肉与无力的合成词，gravis是拉丁语沉重、严重之意。他描述了两例1415岁的男孩，在其中一例发现，如果刺激一组肌肉直至疲劳殆尽，未受刺激的肌肉也会出现明显的无力。这一现象在1938年Mary
11、 Walker曾作过详细的观察和描述，被称为Mary Walker效应。这一临床发现优先权的错误是由于作者所用的语言所致，Willis用拉丁语著述，Jolly则使用德语。美国学者Osserman(1958)首次提出重症肌无力的临床分型，并于1971年由他本人进行修订，即改良的Osserman分型7。Osserman将成人的重症肌无力分为五型，包括：眼肌型；A：轻度全身型；B：中度全身型；：急性重症型；：迟发重症型；：肌萎缩型。半个多世纪以来Osserman分型已成为MG的国际分型标准，在临床上得到广泛采用，对MG的研究、治疗、预后判定都有重要意义。随着对MG认识的深入，人们也逐渐发现Osser
12、man分型有不足之处，美国重症肌无力协会(MGFA)在2000年推出基于定量测试的临床分型(MGFA clinical classification)与定量评分(Quantitative MG score, QMG)。四、循胸腺病理，竟追本溯源临床病理研究的里程碑与胸腺切除术的奇效时至20世纪，MG的病例报告已经多得不胜枚举。1901年6月在德国巴伐利亚的巴登巴登举行的年度会议上，Laquer描述了一例致命性55岁女性MG病例，Weigert发现一个位于前纵隔的553cm大小的恶性淋巴瘤，在三角肌和膈肌的肌纤维之间有淋巴细胞浸润，中枢神经系统与其他大部分器官病理学检查均正常。这不同寻常的伴发胸
13、腺淋巴瘤的病例开始将人们的注意力集中在MG与胸腺的联系上。伦敦的神经内外科国家医院(NHNN)的Edward Buzzard(1905)发现MG患者肌肉纤维中淋巴细胞聚集（又称为淋巴溢），淋巴溢在早期病例组织学检查中也很明显。Bell(1917)认为，半数以上的MG病例中胸腺存在异常。Holmes(1923)报告了8例尸检的病例，6例胸腺增生或肿瘤。Norris(1936)对大量的尸检进行分析，得出了MG患者普遍存在胸腺增生的结论。第一例MG患者的胸腺切除术是1911年在瑞士苏黎世由Sauerbruch进行的，患者是20岁同时患有严重的甲亢和全身型重症肌无力的女性，病理报告胸腺增生，术后重症肌
14、无力与甲状腺毒症的症状均改善。美国巴尔的摩的约翰.霍普金斯大学的心脏外科手术的先驱者Alfred Blalock也涉足这一领域，他治疗一例19岁的全身型MG女孩，在4年间经历了多次复发与缓解，病情逐渐加重，放疗后无明显好转。Blalock选择在缓解期进行胸腺切除术，术前与术后给予新斯的明治疗，肌无力症状消失，直至21年后未复发8。Blalock在1944年报道20例患者手术成功，其中仅2例患有胸腺瘤。Geoffery Keynes(18871982)自1942年起在伦敦的New End医院和神经内外科国家医院曾为281例MG患者作了胸腺切除术。另一手术中心是美国罗切斯特的Mayo医院，Eato
15、n与Clagett两位医生曾作了72例胸腺手术。这两个治疗中心的病例资料为确定胸腺病变与MG发病的相关性研究提供了重要的证据，提出胸腺可能是诱发MG异常免疫应答起始部位的推测。五、用毒扁豆碱，创治疗奇迹“St Alfege奇迹”暗隐发病机制之谜Mary Walker在1934年在柳叶刀杂志上报道了一例MG患者治疗的发现9，认为毒扁豆碱对MG效应是明显的，尽管作用短暂，但它能够改善吞咽功能，并在呼吸危象时让病人能挺过难关。这就是“St Alfege奇迹”，这一奇迹的发现者是Walker医生（图1-4），她当时还是伦敦St Alfege医院的一位住院医师。1934年12月她又在皇家医学会的会议上报
16、告了用刚人工合成的新型胆碱酯酶抑制剂新斯的明治疗一例40岁MG女患的疗效。她的发现不仅是对重症肌无力治疗的贡献，而且提出MG发病部位可能是在运动终板，是“神经肌肉接头中毒”。图1-4. “St Alfege奇迹”的发现者，英国的Mary Walker医生(18881974)。六、现自身抗体，显庐山面目重症肌无力自身免疫机制的确立在19591960年，Simpson与Nastuck通过多年的观察和研究各自独立地提出重症肌无力的自身免疫性疾病学说10,11。Patrick和Lindstrm(1973)证明，使用纯化的肌源性抗AChR免疫兔子可以出现类似重症肌无力样症状，亦即实验性自身免疫性重症肌无力(EAMG)12。至此，对MG的发病机制的认识达到了一个崭新的高度，经过100余年的探索，人类终于拨开重重迷雾，初步
