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1、恶性肿瘤的化学治疗 Chemotherapy,课程内容,肿瘤内科、肿瘤化疗发展史 化疗在综合治疗中的作用及水平 抗肿瘤药物分类、作用机制及毒性 化疗方式及临床应用 化疗方案组成原则 分子靶向治疗应用及存在的问题,肿瘤治疗手段,外科 放疗 化疗 靶向治疗,外科和放疗可以作为局限性癌症的根治性治疗,一旦肿瘤复发转移,外科和放疗常难以控制。 与外科、放疗不同，化疗为全身性的治疗手段，对于全身性癌症和临床及亚临床转移性癌症或局部晚期癌症常为唯一可选择的有效治疗手段。 随着抗癌新药的不断问世，化疗在癌症治疗中起到越来越大的作用。,我国癌症发病率和死亡率不断上升,最新数据表明，我国现有癌症患者310万，每
2、年新发现病例220万，因癌症死亡160万。 近20年，我国癌症死亡率上升了29.42%，死亡占城乡居民总死亡构成比的24%,居死因首位。,防、治肿瘤刻不容缓,恶性肿瘤是危害人民健康的主要疾病 科学有效地的防、治肿瘤是当务之急,现代肿瘤化疗的开端从芥子气开始,“瘤”最早文字记载在殷嘘出土的甲骨文 三千年前黄帝内经记载，用“雄黄”“轻粉”治疗“岩”类疾病 1942年耶鲁大学科学家发现氮芥对小鼠淋巴瘤有效并在病人身上得到证实。二战其间运芥子气的船爆炸受难船员骨髓受抑制，故有人用于白血病的治疗研究。这是最早发现的抗肿瘤药，标志现代肿瘤化疗的开端,MTX-1949年发现，50年代中期发现对绒癌有效；接着
3、5-FU、6-MP、CTX先后被发现，是化疗发展的第二里程碑 自50年代中期，美国（NCI）负责协调大规模抗肿瘤药筛选工作，并与其他国家合作。欧洲肿瘤治疗协作组织（EORTC）成立，自70年代开始抗肿瘤药筛选研究，筛选出了广谱抗肿瘤药物DDP、ADM等等，化疗发展的第三里程碑 90年代紫杉类等新药问世极大提高实体瘤疗效使化疗受到极大关注，肿瘤防治日新月异 分子靶向治疗药-二十一世纪治疗方向,HN2治疗淋巴瘤 MTX治疗急性淋巴细胞性白血病,四十年代,五六十年代,七十年代,八九十年代,21世纪,5-FU、CTX MTX治疗绒癌,ADM、DDP,蒽环类、紫杉类、吉西他滨,耐药 分子靶向治疗,揭开序
4、幕,得到发展,根治为目的,进一步提高疗效,蓬勃发展,我国自主研发的化疗药物：放线菌素D、平阳霉素、博莱霉素、羟基喜树碱,肿瘤化疗史,现代化学治疗,从二战芥子气的发现至今，抗肿瘤药物的品种迅速增加，至今可供临床使用的已经快接近百种，同时在肿瘤细胞生物学和细胞动力学理论的指导下，联合化疗得到了广泛的应用。化疗也由原来的姑息性向根治性过度，治愈率大幅度提高，在肿瘤综合中的作用也越来越大。,我国肿瘤事业发展历程,50年代临床起步 60年代基础与临床并进 70年代进行现场临床基础三结合的研究，开展了病因研究，在食管癌肝癌鼻咽癌研究具有中国特色。 80年代之后全方位研究并逐渐与国际接轨，包括新药研究，生物
5、治疗研究等 二十一世纪与广泛与国际接轨，提倡循证医学和个体化治疗,我国自行研制生产的化疗药和辅助药,50年代：放线菌素k、氮甲、硝卡芥等几种烷化剂 60年代以后：放线菌素D、平阳霉素、博安霉素、羟基喜树碱、喜树碱、榄香烯乳、康莱特、猪苓多糖、黄芪多糖、人参皂甙、人参皂甙R3、内皮抑素（恩度）、鸦胆子乳、贞芪扶正等。 维A甲酸制剂和三氧化二砷治疗白血病是我国创举，并得到国际上承认和广泛应用。,肿瘤内科(medical oncology)建立和发展,肿瘤内科是从内科中分支出来的 基于抗癌药物研究理论的发展 基于抗癌新药的不断出现 基于临床试验的不断规范化、国际化 基于化疗疗效的不断提高 基于化疗在
6、综合治疗中的地位得到其他学科的肯定,肿瘤内科专科培训和准入制度,1972年美国首次进行了肿瘤内科专科考试及发给专科证书，是世界最早实施专科准入制度的国家 1977年美国内科学会制定了肿瘤内科培训指南 1987年美国国家癌症研究所出版了培训肿瘤内科医师专门手册 1989年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)首次专科证书考试 中国香港肿瘤专科医师执照 中国的肿瘤科医师只有放疗医师是有上岗证的 中国专科培训-肿瘤内科未来也应持证上岗,肿瘤内科专科培训和准入制度,形成肿瘤专科医师“术有专攻”，防止包治百病，减少过度治疗或治疗不足。 是维护肿瘤患者权益的基本保障，可以对患者病情作出正确的判断和实施合理的、规范的
7、综合治疗。 减少医疗纠纷的发生,目前内科治疗水平,内科根治肿瘤：（治愈率超过50%） 淋巴瘤、睾丸肿瘤、绒癌、部分儿童肿瘤和白血病等,术后辅助治疗能提高治愈的肿瘤： 乳腺癌、大肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌 和骨及软组织肿瘤等,内科治疗能明显延长生存期的肿瘤： 小细胞肺癌、非小细胞肺癌、大肠癌、胃癌、 卵巢癌和头颈部癌等,内科治疗有一定疗效，但尚未证明能延长生存期的肿瘤： 肾癌、黑色素瘤、前列腺癌、子宫内膜癌等,回顾肿瘤内科治疗大肠癌的历程和进步,大肠癌是通过合理的综合治疗如（手术前后辅助治疗），能提高治愈率的一种肿瘤，随着化疗新药的发展，晚期大肠癌的生存时间已经得到了显著的延长。,新发病数 死亡
8、数,Lung SD的病人可改善65% 似乎有利于老年病人 (适合化疗的老年病人) 提高局部治疗的可能性(手术, 射频 .),晚期大肠癌化疗的作用,大肠癌有效的药物和常用方案,大肠癌单药化疗疗效,FDA 批准用于治疗转移性结肠癌的靶向药物,总结：晚期大肠癌治疗进展 (OS from 6 to 24 months),21.5,Van Cutsem/Hoff JCO 2000,Doulliard Lancet 2000,14.8,17.4,25.1,19.5,20.3,Saltz NEJM 2000,Douillard Lancet 2000,Saltz NEJM 2000,Goldberg JCO
9、 2004,Hurwitz NEJM 2004,Hurwitz NEJM 2004,Douillard Lancet 2000,Tournigand JCO 2004,Months,Median overall survival (months),12.6,14.1,Supportive Care,5-FU bolus,5-FU infusion,Irinotecan/5-FU bolus,Irinotecan/5-FU infusion,Oxaliplatin + 5-FU infusion,Irinotecan/5-FU inf. followed by oxaliplatin/inf.
10、5-FU,Irinotecan/5-FU bolus/bevacizumab followed by oxaliplatin,Irinotecan/5-FU bolus/bevacizumab,6,肺癌,NSCLC staging and prognosis,NSCLC治疗模式,晚期NSCLC化疗,NSCLC有效的药物,NSCLC一线方案的改变历程,B/期NSCLC目前治疗水平, 总缓解率：20%50% 中位生存：810个月 1年生存：3035% 2年生存：1015%(21%) 症状改善：66-78%,林英城 2005.5.25,NON-SMALL CELL LUNG CANCER- Surv
11、ival: Supportive Care and Chemotherapy 1991- 2001 (N = 10,995 / 9361) -,Reference: Proc ASCO 2002: Raftopoulos, Bria, Gralla, Eid,肿瘤化疗在综合治疗中的优势,全身性治疗手段可有效控制亚临床病灶 术前化疗降低分期提高手术切除率 术后化疗减少复发转移的机会 晚期病人可改善生活质量延长生存,肿瘤化疗,用化学药物治疗肿瘤，以达到治愈、好转或延长生存和提高生存质量的方法。,细胞增殖周期,4个时相 S期：DNA合成期，DNA含量增加1倍 G2期：以S期合成的DNA为模板转录合成
12、 RNA，再翻译合成蛋白质 M期：有丝分裂期，生成两个含有全部遗 传信息的子细胞 G1期：子细胞合成RNA和蛋白质，继续长 大为S期合成DNA作准备,肿瘤细胞周期动力学,肿瘤的生长取决于细胞增殖周期中细胞的不断分裂。其余为静止期（Go期）不增殖细胞和分化衰老、无增殖能力的细胞。 反应细胞增殖能力主要有二个指标： 倍增时间 增殖比率,肿瘤细胞倍增过程,1个体细胞恶变30次倍增形成1CM肿瘤(含10的9次方细胞数),再经10次倍增形成1KG重肿瘤（含10 的12次方细胞数）,倍增时间(Doubling Time， DT),即肿瘤体积增大1倍所需要的时间 肿瘤细胞增殖周期与倍增时间在肿瘤早期几乎相等
13、，随着肿瘤增大,两者均有延长，以后者为著，甚至倍增时间超过细胞增殖周期数十倍。,增殖细胞群和非增殖细胞群,增殖细胞群：连续分裂的细胞-既处于分裂增殖状态的细胞如：胚胎早期细胞、消化道粘膜上皮细胞、生殖细胞等等 非增殖细胞群：休眠细胞（G0）暂时脱离细胞周期不分裂增殖；终端分化细胞（又称不分裂细胞）丧失了增殖能力停留在G1直到衰老死亡。 增殖比率（活跃增殖细胞/总体细胞数）=增殖细胞/增殖细胞+G0+C ( 0.5, 0.71 ) 对化疗敏感 ( 0.5 ) 化疗效果差,根治性化疗的理论基础,完全杀灭（total kill）概念：指治疗必须达到杀灭体内全部恶性细胞（人体正常细胞能够耐受的最大剂量
14、）。如有残留，即使单个细胞，也将经若干次增殖而使肿瘤复发。 根治性化疗：第一步诱导缓解，使肿瘤细胞降到109以下既达临床缓解（CR）。第二部巩固强化治疗继续杀伤肿瘤细胞达到真正治愈。,杀灭癌细胞的限度,一级动力学（Frist Order Kinetics）一定量的抗癌药物杀灭一定比率，而非固定数量的恶性细胞，(按恒定对数值杀伤)。即每次化疗只能杀伤一定比例而不是相同数量的肿瘤细胞，需多个疗程才能尽可能杀灭肿瘤。 临床缓解表示肿瘤细胞降到109以下，并不等于治愈。 残留的肿瘤和静止期（G0）进入增殖引起肿瘤复发 不论CCNSA或CCSA对癌细胞的杀灭都服从一级动力学原理。,剂量强度,DIdose
15、 intensity：不论给药途径、用药方案如何，疗程中单位时间内所给药物的剂量以mg/m2周表示 相对剂量强度（RDI）是指实际给药剂量与“标准”化疗方案中剂量强度的比率. 保证或提高DI是提高化疗疗效的一个重要方面,DI、RDI计算方法,RDI计算方法,剂量强度与疗效的关系,由于剂量强度系整个疗程中平均每周所接受的剂量，故在临床化疗中，不论减低每次给药剂量或延长间隔时间，剂量强度均有降低,剂量强度与疗效的关系,动物实验治疗中可见，减低治疗药物的剂量强度，常明显减低完全缓解率（CR）及治愈率（CR+PR）,剂量强度与疗效的关系（表）,表中可见剂量强度减低时，CR率及治愈率下降。尤以L-PAM
16、的剂量强度对疗效的影响最明显，L-PAM的RDI低于0.55时,即不能治愈,即使提高6-MP的RDI作为补偿也不能改善疗效.,提高化疗 DI,临床研究也有许多数据证明剂量强度与疗效明显相关 根据DI的定义，增加DI可以通过剂量升级和提高剂量密度两种方法,提高化疗 DI,1999年 (癌症) 林桐榆等报道 CHOP/3W CR 66.0% 2年DFS 40.4% CHOP/2W 80.4% 52.2% 徐瑞华等报道 传统剂量CHOP CR 62.9% 加大剂量CHOP CR84.6%,2周CHOP方案治疗高危进展型NHL （SWOG 9349）,J Clin Oncol. 2003 Jul,2周或3周CHOPetoposide治疗老年进展型NHL,Blood 104（3），2004,剂量密度,是指每次用药剂量不变情况下，缩短每次用药之间的时间间隔。 由于缩短化疗间隔时间，在化疗间歇期，可使更少肿瘤细胞重新进入
