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1、从普通肝素到磺达肝癸钠 肝素类抗凝药物研发历程,首都医科大学同仁医院心脏中心 史旭波,Fibrin,Platelets,RBCs,血栓的构成,RBCs, red blood cells.,血栓是机体维护血管壁结构完整的一种防护性反应,正常内皮细胞有强烈抑血作用,内皮损伤诱发血栓形成示意图,胶原,组织 因子,凝血酶IIa,血小板 激活,凝血酶原II,ADP,TXA2,凝血 瀑布,血 栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板 聚集,Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428,典型血管的剪切率,动 脉 血
2、栓 形 成,高流速、高度依赖血小板,动 脉,T M,PGI2,预防和治疗动脉系统血栓 抗血小板+抗凝治疗,静脉系统血栓形成,静脉,T M,PGI2,预防和治疗静脉系统血栓 抗凝治疗为主,低流速 对血小板依赖程度很低,血栓的类型,动脉系统血栓形成 高度依赖血小板 抗血小板+抗凝治疗 心腔内血栓形成 对血小板依赖介入动静脉之间 高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗 静脉系统血栓形成 对血小板依赖较低 抗凝治疗为主,普通肝素的发现,2000万人/年 使用肝素 1916年 Mclean The Johns Hopkins University fat-soluble substances, fr
3、om liver tissues that inhibited blood coagulation. 1918年 William Henry Howell.,肝素的制备,Combine 5,000 lbs. intestines, 200 gallons water, 10 gallons 氯仿, and 5 gallons 甲苯. Hold at 90F for 17 hours. Add 30 gallons acetic acid, 35 gallons ammonia, sodium hydroxide to adjust pH, and 235 gallons water. Brin
4、g to a boil; then filter.,Add 200 gallons hot water to filtrate and allow to stand overnight, then skim off the fat. Keep pancreatic extract at 100F for three days, then bring to boil. Filter solids and assay for heparin content.,Courtesy of Neil Kleiman,肝素的首次临床应用,1938, Dr. Wright first treated a pa
5、tient of thrombophlebitis with an experimental natural anticoagulant called heparin, isolated from animal organs. The condition of Dr. Wrights patient improved in two weeks. 1960, Dr. Wright received 素有“美国诺贝尔奖”之称的美国亚伯雷斯克奖 from the American Heart Association for his study of the use of anticoagulants
6、,肝素作用机制的研究历程,1968-73 肝素通过AT发挥作用（肝素纯化 凝血瀑布） 1976 只有部分肝素分子能与AT结合(30-50%) 1976 抗IIa活性与肝素分子长度有关 抗Xa活性与肝素分子长度无关 1976 低分子量肝素发明 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点,XIa,XIIa,IXa,VIIa - III,抗凝血酶III (AT),IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,VIIIa,Va,接触性血栓途径,自身血栓途径,肝素通过AT发挥抗凝作用,肝素,只有部分肝素分子能与AT结合(30-50%),切碎普通肝素,UFH,LMWH,高亲和力结构,物理：过滤 化学：解聚
7、 酶学：肝素酶,不同长度肝素分子的抗Xa 与 抗IIa 活性,肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变,Anti-Xa activity,Anti-IIa activity,.,.,.,5,000,10,000,15,000,20,000,200,100,0,MW,Acivity(U/mg),肝素作用机制的研究历程,1968-73 肝素通过AT发挥作用 1976 只有部分肝素与AT结合(30-50%) 1976 抗IIa活性与肝素分子长度有关 抗Xa活性与肝素分子长度无关 1976 低分子量肝素发明（85年、95年） 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点,低分子肝
8、素的制备方法,低分子肝素 制备方法 速避凝 亚硝酸解聚法 达特肝素 亚硝酸解聚法 依诺肝素 苄基化后进行碱解聚 Ardeparin (Normiflo) 过氧化解聚法 Tinzaparin (Innohep) 使用肝素酶进行酶法解聚,普通肝素、低分子肝素 抗Xa 与 抗IIa 活性,普通肝素 平均分子量15000 有相似的抗Xa与IIa活性,低分子肝素 平均分子量4500 抗Xa大于IIa活性,肝素作用机制的研究历程,1968-73 肝素通过AT发挥作用 1976 肝素只有部分与AT结合(30-50%) 1976 抗IIa活性与肝素分子长度有关 抗Xa活性与肝素分子长度无关 1976 低分子量
9、肝素发明 （85年 95年） 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与 AT的结合位点,特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点,六糖,五糖,八糖,人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列,1983-84 75个步骤人工合成戊糖,人工改建的戊糖序列 - 磺达肝癸钠,1988年 SR90107A and later fondaparinux 1995年 开始临床研究,肝素、磺达肝癸钠抗Xa 与 抗IIa 活性,普通肝素 平均分子量15000 有相似的抗Xa与IIa活性,戊糖 平均分子量1728 只有抗Xa活性,肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠,普通肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 高 低 无 生物利用度(SC) 15-30% 90% 100% 激活血小板 强 弱 无 血小板4因子中和 强 弱 无 肝素诱导的血小板减少症（HIT) 1% 0.1% 0% 监测抗凝活性 常规
