细胞生物学第八章ppt课件

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1、第八章 细胞信号转导,第一节 概述 第二节 细胞内受体介导的信号转导 第三节 G蛋白耦联受体介导的信号转导 第四节 酶连受体介导的信号转导 第五节 信号的整合与控制,第一节 概述,一、细胞通讯 二、信号转导系统及其特性,第一节 概述 一、细胞通讯（cell communication) 一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞 并与靶细胞相应的受体相互作用，然后通过细胞信 号转导产生胞内一系列生理生化变化，最终变现为 细胞整体的生物学效应的过程。 细胞通讯的作用： 多细胞生物体的发生和组织的构建，协调细胞的功能，控制细胞的生长、分裂、分化和凋亡。,(一)、细胞通讯方式： 1.通过分泌化学信号

2、的通讯多细胞生物普遍采用的通讯方式。 2.细胞间接触性依赖的通讯（contact-dependent signaling）-细胞直接接触，通过质膜结合的信号分子影响其它细胞。 3.细胞间形成间隙连接，使细胞质相互沟通动物细胞间隙连接、植物细胞胞间连丝通过交换小分子实现代谢偶联或电偶联的通讯方式。,细胞分泌化学信号的作用方式 （1）内分泌（endocrine） 内分泌腺 激素 血液循环 靶器官（靶细胞） （2）旁分泌（paracrine） 信号细胞 局部化学介质 细胞外液 临近靶细胞 （3）自分泌（autocrine） 分泌细胞 分泌物 细胞自身受体(靶细胞是该细胞自身) （4）化学突触（che

3、mical synapse 神经元 神经信号(神经递质、神经肽) ( 突触 ) 靶细胞 接触性依赖的通讯 细胞间直接接触，信号分子与受体都是细胞的跨膜蛋白。这种通讯方式在胚胎发育过程中对组织内相邻细胞的分化具有重要作用。（胚胎诱导）,Fig. 不同的细胞间通讯方式,autocrine,Gap junction,内分泌,旁分泌,自分泌,化学突触,接触依赖性通讯,间隙连接,产生信号的细胞合成并释放信号分子； 运送信号分子至靶细胞； 信号分子与靶细胞受体特异性结合并导致受体激活； 活化受体启动胞内一种或多种信号转导途径； 引发细胞功能、代谢或发育的改变； 信号的解除并导致细胞反应终止。,本章讨论的重

4、点是后三步，也是细胞信号转导的关键步骤,通过胞外信号介导的细胞通讯通常涉及如下步骤：,细胞识别（cell recognition）： 细胞通过其表面的受体与胞外信号物质分子（配体）选择性地相互作用，进而导致胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。 信号通路（signaling pathway） 细胞识别是通过各种不同的信号通路实现的。 细胞接受外界信号，通过一整套特定的机制，将胞外信号转导为胞内信号，最终调节特定基因的表达，引起细胞的应答反应，这种反应系列称之为细胞信号通路。,（二）、细胞识别与信号通路,（三）、细胞的信号分子与受体,1. 信号分子,2.受体recepto

5、r 一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分 子，当与配体结合后，通过信号转导(signal transduction) 作用将胞外信号转换为胞内化学或物理的信号，以启动一系 列过程，最终表现为生物学效应。 两个功能区域：配体结合区、效应区 两种类型：细胞内受体、细胞表面受体 胞内受体位于细胞质基质或核基质中，主要识别和结合小 的脂溶性信号分子。 细胞表面受体主要识别和结合亲水性信号分子，如神经递 质、多肽类激素、生长因子、细胞表面抗原和黏着分子等。,细胞表面受体,细胞内受体、,细胞表面受体分属三大家族：,三种类型的细胞表面受体,无活性催化结构域,活化的催化结构域,酶,第二信使学说：

6、胞外化学物质（第一信使）不能进入细胞，它作用于细胞表面受体，而导致产生胞内第二信使，从而激发一列生化反应，最后产生一定的生理效应，第二信使的降解使其信号作用终止。 第二信使(Second massenger) ：是指细胞内产生的小分子，其浓度变化应答于胞外信号（第一信使）与细胞表面受体的结合，并在细胞信号转导中行使功能。目前公认的第二信使包括cAMP、cGMP、三磷酸肌醇(IP3)、二酰基甘油(DAG)等。 功能:启动和协助细胞内信号的逐级放大。,3.第二信使与分子开关,一类是GTPase开关蛋白：结合GTP时呈活化的“开启状态”。结合GDP时呈失活的“关闭”状态。开关蛋白通过良种壮踢得转换控

7、制下游靶蛋白的活性。 另一类普遍的分子开关机制：是通过蛋白激酶使靶蛋白磷酸化，通过蛋白磷酸酶使靶蛋白去磷酸化，从而调节蛋白质的活性。,在细胞信号转导过程中，除细胞表面受体和第二信使分子以外，还有两组进化上保守的胞内蛋白在信号转导途径中行使功能，这两类蛋白起着分子开关的作用。,细胞内信号传导过程中两类分子开关蛋白,二、信号转导系统及其特性,（一）信号转到系统的基本组成与信号蛋白,通过细胞表面受体介导的信号途径由下列4个步骤组成： 信号刺激首先被细胞表面特异性受体所识别； 特异性是识别反应的主要特征，这源于信号分子与互补受体上的结合位点相适应。 胞外信号（第一信使）通过适当的分子开关机制实现信号的

8、跨膜转导，产生胞内第二信使或活化的信号蛋白； 绝大多数被激活的细胞表面受体是通过小分子第二信使和细胞内信号蛋白网络传播信号的。,信号放大：信号传递至胞内效应器蛋白，引发细胞内信号放大的级联反应； 级联反应主要是通过酶的逐级激活，结果将改变细胞代谢活性，或者通过基因表达调控蛋白影响细胞基因表达，或者通过细胞骨架的修饰改变细胞形态或运动。 细胞反应由于受体的脱敏或受体下调，启动反馈机制从而终止或降低细胞反应。,胞外信号分子,从细胞表面到细胞核的信号途径是由细胞内多种不同的信 号蛋白组成的信号传递链，这条信号蛋白链负责实现上述4个 号传递的主要步骤，除细胞表面受体之外还包括如下各类蛋 白质： 转承蛋

9、白：负责简单地将信息传给信号链的下一个组分； 信使蛋白：携带信号从一部分传递到另一部分； 接头蛋白：连接信号蛋白； 放大和转导蛋白：通常由酶或离子通道蛋白组成介导产生信号级联反应； 传感蛋白：负责信号不同形式的转换； 分歧蛋白：将信号从一条途径传播到另外途径； 整合蛋白：从2条信号途径接收信号，并在向下传递之前进行整合； 潜在基因调控蛋白：这类蛋白在细胞表面被活化受体激活，然后迁移到细胞核刺激基因转录。,（二）细胞内信号蛋白的相互作用,受体通过细胞内信号蛋白的相互作用组成不同 的信号通路而传播信号，蛋白之间靠何种机制 保障彼此的精确联系?,PTB,SH1,PH,SH2,SH3,PPP,P,P,

10、P,P,Y,Y,P,Y,（三）信号转导系统的主要特性,1、特异性 2、放大作用 3、对信号的终止或下调 4、对信号的整合 细胞的命运取决于对胞外信号的特殊组合进行程序性反应，表现不 同的行为，或者存活、分裂、分化和死亡。,第二节 细胞内受体介导的信号转导 一、细胞内核受体及其对基因表达的调节 二、NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合,一、细胞内核受体及其对基因表达的调节,细胞内受体的本质：激素激活的基因调控蛋白。构成细胞内受体超家族（intracellular receptor superfamily）。,三部分组成：,N-端转录激活结构域,二、NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合

11、,1998年RFurchgott等三位美国科学家因对NO信号转导机制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖,Robert F. Furchgott,Louis J. Ignarro,Ferid Murad,（一）NO的作用：,1、NO可快速扩散透过细胞膜，作用于邻近细胞。 2、血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞，NO的生成由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)催化，以L-精氨酸为底物，以NADPH作为电子供体，生成NO和L-瓜氨酸。 3、NO没有专门的储存及释放调节机制，靶细胞上NO的多少直接与NO的合成有关。,（二）NO的作用机理： 1、乙酰胆碱血管内皮Ca2+浓度

12、升高一氧化氮合酶 NO平滑肌细胞鸟苷酸环化酶 cGMP血管平滑肌细胞的Ca2+离子浓度下降抑制肌动-肌求蛋白复合物的信号通路，平滑肌舒张血管扩张、血流通畅。 2、硝酸甘油治疗心绞痛的作用机理：硝酸甘油在体内转化为NO，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。,NO在导致血管平滑肌舒张中的作用： 血管神经末梢释放乙酰胆碱（Ach）作用于血管内皮细胞G蛋白偶联的受体并激活磷脂酶C，通过第二信使IP3导致细胞质Ca2+水平升高，当Ca2+结合钙调蛋白后刺激NO合酶催化精氨酸氧化形成瓜氨酸并释放NO，NO通过扩散进入邻近平滑肌细胞，激活具有cGMP酶活性的NO受体，刺激生成第二信使cGMP，而cGMP

13、的作用是通过cGMP依赖的蛋白激酶G 的活化抑制肌动-肌球蛋白复合物信号通路，导致血管平滑肌舒张。,第三节 G蛋白耦联受体介导的信号转导,一、G蛋白耦联受体的结构与激活 二、 G蛋白耦联受体所介导的细胞信号通路,一、G蛋白耦联受体的结构与激活 1、G蛋白： 即：trimeric GTP-binding regulatory protein(三聚体GTP结合调节蛋白）。 组成：、三个亚基， 和亚基属于脂 锚定蛋白。 作用：分子开关，亚基结合GDP，分子开关处 于关闭状态；当胞外配体与受体结合为复合物，导 致受体变构与G蛋白的亚基耦联，进而促使亚基上 GDP解离，GTP与亚基结合， 亚基被活化，分

14、子开 关处于打开状态。,2、G蛋白偶联的受体 G蛋白偶联的受体: 7次跨膜蛋白，N端在胞外，C端在胞内;胞内结构 域与G蛋白偶联;配体-受体复合物与靶蛋白（酶或离 子通道）的作用通过与G蛋白耦联,调节相关酶活性, 在细胞内产生第二信使;从而将胞外信号跨膜传递到 胞内。,G蛋白偶联受体结构图,细胞外信号结合所诱导的G蛋白的活化,二、 G蛋白耦联受体所介导的细胞信号通路,(一) cAMP为第二信使的信号通路 (二) 以肌醇-1,4,5-三磷酸 (inositol 1,4,5- trisphosphate,IP3)和二酰甘油 (1,2 diacylycerol,DAG)作为双信使的磷脂酰肌醇 信号通

15、路 (三) G蛋白耦联离子通道,(一) cAMP为第二信使的信号通路,1) cAMP信号通路:细胞外信号与相应受体结合，调节腺苷酸环化酶活性，通过第二信使cAMP水平的变化,将细胞外信号转变为细胞内信号。,2) 信号通路的首要效应酶是腺苷酸环化酶，通过腺苷环化酶调节胞内cAMP的水平。cAMP可被磷酸二酯酶限制性地降解清除。,1.概念,2. cAMP信号通路的组成成分,1)激活型激素受体(Rs)或抑制型激素受体(Ri)； 2)活化型调节蛋白(Gs)或抑制型调节蛋白(Gi)；,3)腺苷酸环化酶（Adenylyl cyclase）： 特点: 跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成

16、cAMP。,Adenylate cyclase,4) 蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）：由两个催化亚基和两个调节亚基组成。cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A的活性。,5) 环腺苷酸磷酸二酯酶（cAMP phosphodiesterase, PDE）：降解cAMP生成5-AMP，起终止信号的作用 通过抑制型的信号作用于Ri,然后通过Gi起作用。,Degredation of cAMP,cAMP信号的终止,(6) Gs调节模型 激素与Rs结合，Rs构象改变，与Gs结合，Gs的 亚基排斥GDP，结合GTP而活化，Gs解离出。 a)亚基活化腺苷酸环化酶，将ATP转化为cAMP。 b)亚基复合物也可直接激活某些胞内靶分子。 霍乱毒素能催化ADP核糖基共价结合到Gs的亚 基上，使亚基丧失GTP酶的活性，处于持续活化状 态。导致霍乱病患者细胞内Na+和水持续外流，产生 严重腹泻而脱水。,7) Gi调节模型 通过亚基与腺苷酸环化酶结合，