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1、药物临床试验,阳国平 中南大学湘雅三医院临床药理中心 中南大学药物临床评价研究中心,概述 药物临床试验、期简介 药物临床试验的一般过程 药物临床试验的质量保证,药物临床研究,16世纪，哥伦布航海 1747年5月20日，苏格兰海军军医James Lindt进行了坏血病临床试验，开创了临床试验的先河 1948年，第一个随机临床试验，确立了链霉素治疗结核病的疗效里程碑 1951年，宾西法尼亚大学的Robert Austrian教授发表了一个类似的试验，确立了青霉素在治疗肺炎球菌肺炎中的疗效 循证医学的兴起和发展只能依靠有良好设计的以病人为基点的临床研究 药物临床试验药品注册,药品注册,新药：未曾在中
2、国境内上市销售的药品 药品注册：国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。 药品注册管理办法（2007年10月1日实施）,药物研发的漫长道路,药物上市的基本要求,安全,有效,可控,人体试验,药物临床试验的主要目的,利,弊,权衡,依据,科学研究,牛津证据分级方法,药物上市利弊权衡的最终证据是RCT研究,为什么7.22后核查重点是期,所有的研究均是为了回答问题,临床试验（Clinical Trial），指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应
3、及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性 what how why,药物临床研究需回答的问题,核心：药物与人体的相互作用 药动学pharmacokinetics(PK) 药效学pharmacodynamics(PD) 什么样的药物剂量人体可以耐受？ 药物对人体会产生什么样的药理作用？ 人体对药物是如何处置的？其规律是如何？ 剂量与疗效、安全性的关系？ 疗程与疗效、安全性的关系？长期用药特别需要关注 特殊人群的安全性和有效性 药物的相互作用 ,药物临床研究还需完成一个任务,为起草临床使用说明书提供人体试验依据 说明书的内容： 用法、用量 使用注意 用药禁忌 ,不同
4、注册类别的药物要回答的问题不一样,创新药 改良药 仿制药 进口药,药物临床试验分期,I 期：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。,药物临床试验分期,II期：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。,药物临床试验分期,III期：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物 对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充
5、分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。,药物临床试验分期,IV期：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。,各期的目的和特点-期,药物初次引入人类 通常在少于100名的健康受试者（有时为患者）进行 通常设计用于了解 PK 药理作用 剂量增加不良反应 早期的有效性证据 研究的主要焦点： 受试者的安全性（即：动物中进行的临床前试验支持人类的用药剂量和持续时间吗？） 获取足够的数据，以便具备足够的证据设计大型的期临床试验,期临床试验的目的,I期完成后应该明确： 1. 量化一系列安全（
6、和潜在有效性）剂量，包括最大耐受剂量（MTD）； 2. 描述每个剂量的药动学暴露程度； 3. 有助于剂量以及剂量学（剂量调整和后续研究剂量间隔）选择； 4. 描述每个剂量的药效学（包括生物指标和替代指标）； 5. 建立PK/PD的初始模型，包括疗效性和安全性暴露。 6.其他,各期的目的和特点-期,临床试验设计用于确定：初步疗效 短期暴露的药物不良反应 期一般分为两个阶段 a：可能有效的剂量范围（每项研究75-100名），剂量/疗效，剂量/不良反应 b：为较大型的试验（每项研究100-400名患者），用于确定最有效的剂量范围，以便确定确切的期研究的剂量,各期的目的和特点-期,确证阶段，通常几百到
7、几千名受试者 适当的疗效和安全性终点 合适的剂量 良好的对照 使用最终上市的剂型和规格 为制定说明书提供依据,各期的目的和特点-期,广泛使用，受试者选择条件更宽松 进一步观察ADR 进一步观察疗效 特殊人群使用的风险与效益 给药剂量是否合适,四、药物开发各阶段界线分明，衔接太少,FDA指导原则,FDA指导原则,SFDA指导原则,CDE电子刊物,ICH:药品注册的国际技术要求,1991年，比利时的布鲁塞尔，美国FDA、美国制药工业协会、欧洲委员会、欧洲制药工业协会、日本的厚生省、日本制药工业协会（美、欧、日三方）发起成立“人用药物注册技术国际协调会议” ICH (The Internatiorl
8、al Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) 简称国际协调会 以后每2年召开一次会议，共同商讨制定药物临床试验的相关国际标准,ICH药品注册的国际技术要求-临床部分,E1：人群暴露程度：评价无生命威胁条件下长期治疗药物的临床安全性 E2A：临床安全性数据管理：加速报告的定义与标准 E2B ：临床安全性数据管理指南的修订版本个例安全性报告传递的数据要素 E2C ：临床安全性数据管理：上市药品定期安全性更新报告 E2D ：上市后安
9、全性数据管理：快速报告的定义与标准 E2E ：药物警戒计划 E3 ：临床研究报告的结构和内容 E4 ：药品注册所需的量效关系资料 E5 ：接受国外临床资料的种族影响因素,ICH药品注册的国际技术要求-临床部分,E6 ： GCP(药物临床试验质量管理规范，Good Clinical Practice) 核心思想：伦理、科学、数据可靠（真实、完整） E7 ：特殊人群的研究：老年医学 E8 ：临床研究的一般考虑 E9 ：临床试验的统计学指导原则 E10 ：临床试验中对照组的选择 E11：儿科人群中的医学产品临床研究 E12A：抗高血压新药临床评价原则 E14：非抗心率失常药物所致QT/QTc间期延长
10、及潜在致心率失常作用的临床评价,试验设计要点,试验方案（Protocol），叙述试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。 试验的目的 试验设计：平行/交叉；开放/盲法；对照 研究人群 研究药物 干预方法 评价标准 考察指标 统计方法 伦理要求 研究各方 实施方案,期耐受性试验受试者选择,入选标准： 健康志愿者（必要时为轻型患者） 年龄在 1850岁，男女各半（男科和妇科用药除外） 体重在标准体重的10%范围 心、肝、肾、血液等检查指标均在正常范围 知情同意，志愿受试,期耐受性试验受试
11、者选择,排除标准： 妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定） 有重要的原发性疾病 精神或躯体上的残疾患者 怀疑或确有酒精、药物滥用病史 具有较低入组可能性情况（如体弱等） 过敏体质(两种以上药物、食物、花粉) 患有可使依从性降低的疾病 研究者认为依从性差的志愿者,单次给药耐受性试验设计,总数 20-40 人，每人每天只用1个剂量 确定起始剂量和最大剂量 在起始和最大剂量范围内，预设6-8个剂量组 试验从低剂量组开始，用 2-4 人，接近预计的治疗量后，每组 6-8 人 第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验 有时单次给药量可在1日内分次给予（如滴鼻液无法大量用药，服药体积过大等
12、） 一般设安慰剂对照,单次给药试验起始剂量估计,有同样药临床耐受性试验参考（国外文献），取其起始量1/2作为起始剂量 有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量1/4作为起始剂量 同类药临床有效量的1/10 无参考时，根据临床前动物试验结果，推算起始量,由临床前资料估算单次给药起始剂量,Blach well法： 敏感动物 LD50的1/600 或最低有毒量的 1/60 改良Blach well法 (考虑安全性)： 两种动物急毒试验 LD50的1/600 及两种动物长毒的有毒量的 1/60 以其中最低者为起始剂量 Dollry法 (考虑有效性）： 最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100 改良F
13、ibonacci法 (起始量较大，用于抗癌药) ： 小鼠急毒 LD10的1/100 或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30,FDA2005-人体首剂最大安全起始剂量的计算,最大起始剂量(MRSD)： Maximum Recommended Starting Dose 人体等效剂量（HED）： Human Equivalent Dose NOAEL法：No Observed Adverse Effect Level,五步,FDA2005-人体首剂最大安全起始剂量的计算,第一步：未见不良反应的剂量水平的确定（ NOAEL） NOAEL：与对照组相比未使不良反应显著增加的最高剂量水平 与NOEL
14、不同， NOEL是任何效应，而不只是不良反应 3种情况可以确定NOAEL：明显的毒性反应，毒性反应的替代指标，过度的药效反应,FDA2005-人体首剂最大安全起始剂量的计算,第二步：人体等效剂量的计算（HED) 使用体表面积法换算 使用mg/kg换算,FDA2005-人体首剂最大安全起始剂量的计算,第三步：最合适动物物种的选择 一般选择最敏感动物 猴是最合适种属 综合考虑,FDA2005-人体首剂最大安全起始剂量的计算,第四步：安全系数的确定 一般默认为10 如下情况应增大安全系数： 斜率陡的剂量反应曲线 严重毒性反应 无先兆症状的毒性反应 变化较大的生物利用度,FDA2005-人体首剂最大安
15、全起始剂量的计算,如下情况应增大安全系数： 不可逆的毒性反应 不明原因的死亡率 产生效应的剂量或血浆药物浓度存在很大的差异 非线性药代动力学 剂量-反应数据不够 新的治疗靶点 实用性有限的模型,FDA2005-人体首剂最大安全起始剂量的计算,第五步：药理活性剂量的考虑 药理学活性剂量(Pharmacologically Active Dose, PAD）,单次给药最大剂量的估计,同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量 动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化的剂量的 1/10 动物长期毒性试验中最大耐受量的 1/5-1/2 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量 注意可操作性,
16、多次给药试验设计,预做1-2个剂量组，12-16人，每组6-8人，男女各半 按单次给药耐受性试验未出现不良反应的次大耐受量进行 如试验中出现明显的不良反应，则下降一个剂量进行另一组试验 如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行一组试验 每天单次，体积过大可多次用药 用药时间：健康志愿者5-10天；如为轻型患者受试，可按预期疗程用药,药代动力学（PK，pharmacokinetics）研究,健康志愿者药代动力学研究 目标适应症患者的药代动力学研究 患者的疾病状态可能会改变药物的药代动力学特性，如心力衰竭患者由于循环淤血影响药物的吸收、分布及消除，内分泌疾病如糖尿病、甲亢或甲低会明显影响药物的分布和消除，其它如消化系统疾病、呼吸系统疾病均可影响药物的药代动力学特征。 特殊人群药代动力学研究 肝功能损害患者的药代动力学研究 肾功能损害患者的药代动力学研究 老年人药代动力学研究 儿科人群药代动力学研究 药物相互作用研究,、临床试验设计的基本原则,伦理原则 科学原则 对照原则 重复原则 随
