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1、,专业课程设计,1,专业课程设计任务书,一、设计时间 2013 年 6 月 17 日-2013 年 6 月 28 日（第 17 和 18 周） 二、设计题目 拉米夫定的生产工艺设计 三、设计的目标化合物 本次设计的目标化合物为拉米夫定，结构式如下：,HO,S,O,N,H N,NH2,O,四、设计任务 1、根据所给目标化合物设计一条合理的合成路线，并给出文献支持。 2、设计相应的工艺流程（要求有方框流程图），并对工艺流程操作进行简述。 五、设计要求 每个学生要全面认真地完成课程设计所规定的设计任务，查阅有关文献、设计规范、手 册等资料，独立按时完成任务；要正确综合运用所学的基础理论，来分析和解决
2、课程设计中 的问题；要正确掌握课程设计的设计方法和计算方法，设计方案要正确，步骤要清楚、简练； 设计说明书要求逻辑清晰、层次分明、书写整洁，图纸表达内容完整、清楚、规范。 六、课程设计进度安排,2,七、课程设计考核方法及成绩评定 本课程设计采用优秀、良好、中等、及格、不及格 5 级记分制。 评分的主要依据为：说明书和图纸的质量，独立完成设计的工作能力。 目录 一、目标化合物的概述. 1 二、目标化合物已有合成路线简介. 2 三、目标化合物已有合成路线优劣分析. 4 四、目标化合物新合成路线设计. 6 五、拉米夫定步骤工艺流程设计及工艺流程操作简述. 8 六、总结. 9,3,参考文献. 10,一
3、 目标化合物的概述 1.产品名称及理化性质 通用名称：拉米夫定，Lamivudine，3TC 商品名：贺普丁 CA登记号：13467817-4 分子式：C8H11N303S 分子量：22926 化学名称：(2R-顺式)-4氨基-1-(2羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮 开发商：葛兰素威康英国行动有限公司 1996年1月在美国首次上市，现已在100多个国家上市，1999年拉米夫定制剂通 过中国食品药品监督管理局(SFDA)的批准，进入市场，商品名为贺普丁。拉米 夫定口服液、片剂保护期于2006年10月终止，制备方法专利保护期于2014年终止。 我国可通过强行仿制手段进行生
4、产。 拉米夫定是特异性抗病毒药物，对人类免疫缺陷病毒和乙型肝炎病毒均具有显 著的抑制活性，是治疗艾滋病和乙型肝炎的重要药物，是著名的“鸡尾酒疗法” 中重要的组份。迄今为止拉米夫定在全球范围内进行了大量的临床实验，结果表 明，应用拉米夫定后，慢性乙型肝炎HBV的DNA转阴率很高，肝功明显改善， 肌纤维化的进展比安慰组慢。其不良反应有上呼吸道感染样症状，如头痛、恶心、 身体不适、腹痛和腹泻等。 二、目标化合物已有合成线路简介 拉米夫定主要有以下三种合成方法: 2.1 合成路线一1,HSCH2CH O,(MeO) CHCH,23,+BzOCHCHOOBz,S,O,巯基乙醛和苯甲酰氧基乙醛反应后，得2
5、-苯甲酰氧甲基-5-甲氧基-1，3-氧硫杂 环戊烷，与硅烷保护的胞嘧啶反应，得两对顺式和反式异构体，柱色谱分离出JII 雨式产物，脱保护，将2-羟甲基磷酸化，得到的产物用5核酸酶选择性脱磷酸 得拉米夫定。 OMe,1,1. silylated cytosine,2. 柱色谱分离出顺式产物,BzO,S,O,N,N,O,NH2,Amberlite IRA-400(OH)resin,OH,O,N,N,S O,NH2,1. PO(OMe)3POCl3,2. H2O,HOP,O,O,OH,S,O,N,N,NH2,O,5-核酸酶,HO,S,O,N,N,NH2,O,2.2合成路线二3 以1，4-二噻烷-2，
6、5-二醇为原料，与水合乙醛酸反应，得反式5-羟基-1，3- 氧硫杂环戊烷-2-羧酸，与醋酐反应后，经重结晶分离出反式乙酰化产物，与L- 薄荷醇反应得一对反式产物(5R)-乙酰氧基-1，3-氧硫杂环戊烷-(2R)-羧酸L-薄荷 醇酯和(5s)-乙酰氧基-1，3-氧硫杂环戊烷-(2s)-羧酸L-薄荷醇酯，经重结晶得到单 一异构体(5R)-乙酰氧基-1，3-氧硫杂环戊烷-(2R)-羧酸L-薄荷醇酯，再与用二甲 基叔丁基硅保护的胞嘧啶反应-得到(5S)-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-(2R)- 羧酸L-薄荷醇酯，最后用氢化铝锂还原得目标化合物拉米夫定。,O,OHOH,OH,+,HO,S,S
7、OH,重结晶,2,HO CH,O,OAC,S 反式,2,1. I-Menthol,DCC,DMAP,2.重结晶去除（ 2S,5S)体,O,O,S,O,OAC,silylated cytosine,TMSI,O,O,S,O,N,N,NH2,O,LIALH4,HO,S,O,N,N,NH2,O,2.3 合成路线三4 以琉基乙酸为原料，与水合乙醛酸反应生成l，3-氧硫杂环戊烷-5-酮-2-羧酸， 与L-薄荷醇反应，得l，3-氧硫杂环戊烷-5-酮-2-羧酸L-薄荷醇酯，还原得5-羟基-1， 3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸L-薄荷醇酯，乙酰化后经重结晶分离出(5R)-乙酰氧基-1， 3-氧硫杂环戊烷-(2R)
8、-羧酸L-薄荷醇酯，再与硅烷化的胞嘧啶在三甲基碘硅烷催 化下反应，氢化铝锂还原得产物拉米夫定。,+,HSCH2CO2H,HO2CH,S,O,O,O,OH,OHOH,2. I-Menthol,o,O,S,O,OAc,重体 结晶分离得（ 2R,5R）,3,O,O,O,S,OAc silylated cytosine,TMSI,O,O,O,S,N,N,NH2,O,LIAlH4,HO,O,S,N,N,NH2,O,4,三、目标化合物已有合成线路优劣分析 对于工业合成光学活性化合物来说，影响其经济效益的基本因素有如下六 点：l.原料的成本；2.拆分试剂及催化剂的成本；3.化学产量、光学产率及仪器设 备的容
9、量；4.无效对映体外消旋化的难易程度；5.反应总步骤数；6.拆分步骤在 整个全合成反应中的先后位置。在上述六方面中，不容忽视的是第六方面。从经 济角度看，拆分(或不对称合成)这一步在整个全合成反应中进行得越早越好。因 为外消旋化的每一步势必带走50的反应物，拆分得越早，经济价值越高。 工业合成光学活性化合物的重要性越来越得到人们的重视。首先，光学纯度 对生物活性具有重要作用。如何制备高效、低毒、低副作用的各种药物、农药、 性诱剂、生长素等是向工业合成光学活性物质提出的挑战。其次，只含单一对映 体的各类合成物质势必大大减少其对环境的污染作用，这也是环保方面所提出的 重要课题。最后，从经济角度看，
10、提高产品的光学纯度，也即提高其经济价值。 因此，光学活性化合物的工业合成必将成为众人注目的焦点。 路线一至三：有的拆分步骤靠后；有的原料不易得到；有的步骤较长；有的 需要使用价格昂贵、毒性较大的原料；有的中间体及产物的分离难以工业化。 四、目标化合物新合成线路设计,该路线优点较多：原料易得、步骤较短、条件温和、收率较高。该路线在合 成工艺的第一步就引入手性助剂L薄荷醇，可控的合成了2位手性已定的五元 杂环化合物，这是它优于其它路线的一个显著特点。因此，选抒该路线在工艺上 予以改进，使之更加适合工业化生产8。 以乙醛酸和L-薄荷醇为原料进行酯化反应，产物回流脱水后与1,4-二噻烷 -2，5-二醇
11、反应，在三乙胺和石油醚的混合溶液中结晶，得(2R，5R)-5-羟基-1， 3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸L-薄荷醇酯，经氯化亚砜氯化后，与三甲基硅烷保护的胞 嘧啶反应，在磷酸二氢钾溶液中经硼氢化钠还原，并与水杨酸成盐，得(2R)-羟 甲基-(5S)-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷单水杨酸盐，最后在三乙胺作用下 游离转化为拉米夫定。,OH,+,O,OH,H,O,H2SO4,O,O,OH,OH,+ HO,S,S,OH,回流分水,O,O,O S,SOCl2,O,O,O,S,Cl,cytosine,O,O,S,O,N,N,O,NH2,NaBH4,水杨酸,HO,S,O,N,N,O,.,NH2 OH
12、,CO2H,三乙胺,HO,O,S,N,N,NH2,O,5,五、 拉米夫定步骤工艺流程设计及工艺流程操作简述 1、工艺流程设计 整个工艺总体上分为五个工段，包括酰胺化、酰胺酯化、甲基化、铵化和辛伐 他汀制备五个单元反应，以及减压操作、水洗、萃取、蒸馏、过滤、抽滤中空干,燥等一系列单元过程。以方框和圆框分别表示单元过程及单元反应，以箭头表示 物料和载能介质流向，该设计的生产工艺流程方框图如下所示,2、工艺流程操作简述,2.1 二羟基乙酸L-薄荷醇酯的制备,在装有搅拌器、分水器、温度计的三口烧瓶中，依次加入乙醛酸溶，L-薄荷,还原反应,乙醇搅拌,溶解,水 磷酸氢二钾,硼氢化钾,氢氧化钠 水,静置分层,甲苯蒸馏,甲苯套用,高废物,环保处理,降调温PH甩值滤 三乙胺,乙甲
