肾癌的靶向治疗ppt课件

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1、.,1,肾癌的靶向药物治疗,北京大学第三医院泌尿外科 田晓军,.,2,1.晚期肾癌的治疗现状 2.靶向治疗的药理基础 3.靶向治疗的用药方案 4.靶向治疗药物的副反应 5.靶向药物治疗的实例,.,3,局限性肾细胞癌（T1,2N0M0，临床期，早期） 局部进展性肾细胞癌（临床期，局部晚期） 转移性肾细胞癌（临床期， 包括T4N0M0)：内科治疗为主的综合治疗，外科手术为辅助性治疗手段。,.,4,手术治疗,肾原发病灶 1.切除肾脏原发灶可提高干扰素和白介素的疗效 2.缓解疼痛、血尿等症状，提高生活质量 转移病灶 对孤立性转移灶，身体状况好时可同期或分期手术,.,5,内科治疗,干扰素为治疗转移性肾透

2、明细胞癌的基本用药 分子靶向治疗药物（索拉非尼、舒尼替尼）作为转移性肾癌的一二线治疗,.,6,免疫治疗 干扰素 高剂量白介素-2 分子靶向治疗 索拉非尼 舒尼替尼,.,7,Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004;64:7099-7109.,靶向治疗药物作用机理,双通道,微血管形成,.,8,肿瘤细胞增殖选择性信号通路及在肿瘤发生中的作用,信号通路是确保组织中不同类型细胞正确活动的重要机制 信号途径出现突变，异常信号将导致细胞获得恶性生长特性 肿瘤细胞涉及的的信号途径的作用有 增加肿瘤的血供 肿瘤生长 肿瘤细胞和内皮细胞的存活及凋亡 具体信号途径包括：VEGF

3、、PDGF、EGF、KIT、RET、FLT3、Ras和Raf,.,9,肿瘤细胞增殖血管内皮生长因子VEGF信号通路,VEGF信号通路是形成新生血管过程的关键调节因子 此通路激活触发介导细胞生长、迁移及脱离原脉管系统存活并控制血管渗透性 相关配体VEGF-A、B、C、D、E和胎盘生长因子PlGF 6种，与癌相关的是 VEGF-A是血管生成的重要蛋白质，参与许多正常的和病理过程 VEGF-C和VEGF-D可能对肿瘤生长中的新生血管形成有作用 VEGF配体与细胞表面的受体VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3作用而发挥其生物学功能 VEGFR-2是重要受体,可刺激血管生成中内皮细胞增殖、迁移

4、和生存 VEGFR-3可刺激淋巴系统中的内皮细胞发生增殖、迁移和生存 VEGF和肿瘤已越来越成为肿瘤治疗的研究焦点 肾细胞癌、胃、胰腺、乳腺、前列腺、肺癌和黑素瘤中VEGF过度表达,.,10,肿瘤细胞增殖血小板衍生生长因子PDGF信号通路,PDGF信号通路潜在的癌症治疗领域 与胚胎发育、结缔组织形成、创伤愈合及血管生成相关 PDGF配体与酪氨酸激酶和受体结合产生相互作用 PDGF受体与肿瘤 脑脊膜瘤、黑素瘤、神经内分泌瘤、卵巢、胰腺、胃肠道和前列腺肿瘤中PDGF有表达 癌细胞会利用多个PDGF信号途径的组合转导信号。如PDGFR-使周围细胞进入毛细血管，在肿瘤脉管系统形成中非常重要,.,11,

5、肿瘤细胞增殖上皮生长因子EGF信号途径,本途径影响有丝分裂、细胞活力、蛋白质分泌和细胞分化多个过程 上皮生长因子受体受体家族中研究最多 配体EGF和转化生长因子-与erbB受体结合 正常激活可介导组织中正常细胞的增殖和分化 异常激活参与凋亡、细胞周期调节、相关血管生成的肿瘤细胞浸润 erbB家族包括erbB1、erbB2、erbB3和erbB4 EGFR受体与肿瘤 乳腺、卵巢、头颈部、膀胱、结肠、 食管、子宫颈、前列腺和肺癌EGFR信号转导失调,.,12,肿瘤细胞增殖其它信号途径1,KIT属RTK中的PDGFR家族，即由PDGF激活 正常时可调节细胞增殖 突变时引起配体和受体的过度表达，使染色

6、体易位，受体连续激活 胃肠道间质瘤、小细胞肺癌、黑色素瘤和神经母细胞瘤出现KIT表达 抑制此受体的治疗药是格列卫（伊马替尼) RET胶质细胞系衍生的神经营养因子GDNF- RET酪氨酸激酶配体 可加速肾和周围神经元细胞的存活和分化,诱导生长停滞及相关凋亡 神经内分泌肿瘤中有RET表达,.,13,舒尼替尼获准适应症: RCC，GIST,.,14,晚期肾癌的治疗流程,SFDA批准在中国上市治疗肾癌的靶向药物仅有索拉非尼和舒尼替尼 国内学者们对索拉非尼的初步研究结果显示： 索拉非尼推荐剂量（400 mg, bid）作为一线或二线治疗均能使部分肾癌患者获益； 接受索拉非尼增量（600 mg800 mg

7、, bid）或索拉非尼联合IFN 治疗能够提高临床的有效率 绝大多数中国患者接受索拉非尼治疗的耐受性良好。,.,15,中国治疗经验,索拉非尼：2006年9月中国SFDA批准上市 舒尼替尼：2008年5月中国SFDA批准上市,.,16,治疗方案,常规剂量 剂量递增治疗 联合治疗 序贯治疗,.,17,常规,索拉非尼 400mg 口服 bid,.,18,索拉非尼增量600 mg， bid 800 mg, bid,.,19,索拉非尼联合IFN ,.,20,索拉非尼联合不同剂量干扰素治疗mRCC-前瞻性随机II 期临床试验(Randomized prospective phase II trial of

8、 two schedules of sorafenib daily and interferon-2a (IFN) in metastatic renal cell carcinoma, RAPSODY),.,21,RAPSODY Phase II Sorafenib + IFN: 3 级药物相关毒副反应,Adapted from Bracarda S et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.,.,22,结论,索拉非尼联合干扰素可有效治疗mRCC, 总体应答率可达 33.7%,肿瘤控制率达 68.

9、4%，均高于单药治疗 索拉非尼与低剂量干扰素联合也可达到良好的疗效及安全性(肿瘤控制率=75.0%), 使这一疗法的抗血管生成的理论基础得到进一步验证. 该研究提示索拉非尼联合干扰素在治疗晚期肾癌中的良好前景.,Adapted from Bracarda S et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.,.,23,序贯治疗,.,24,序贯研究1（IGR研究） 一项来自法国的90例索拉非尼/舒尼替尼序贯使用的回顾性研究 序贯研究2（UnMn研究） 一项来自美国和波兰的50例索拉非尼/舒尼替尼序贯使用的回

10、顾性研究,序贯治疗研究,.,25,序贯研究1（IGR研究） 一项来自法国的90例索拉非尼/舒尼替尼序贯使用的回顾性研究 序贯研究2（UnMn研究） 一项来自美国和波兰的50例索拉非尼/舒尼替尼序贯使用的回顾性研究,序贯治疗研究,.,26,IGR研究：研究设计,N=90 法国的4个中心 扩大纳入方案中的RCC患者,回顾性研究 mRCC MSKCC 转移灶数目 指标 OS PFS 最好应答 安全性,索拉非尼舒尼替尼 n=68,舒尼替尼索拉非尼n=22,分子靶向药物序贯疗法治疗肾癌的回顾性研究,Sablin MP, et al. ASCO 2007, Chicago, IL, USA,.,27,IG

11、R研究: PFS,索拉非尼 舒尼替尼：总体PFS = 51周 舒尼替尼 索拉非尼： 总体PFS = 39周,索拉非尼, 26 周,舒尼替尼, 25周,Sablin MP, et al. ASCO 2007, Chicago, IL, USA,首先接受索拉非尼治疗的患者 可获得较长的总体PFS,.,28,序贯研究1（IGR研究） 一项来自法国的90例索拉非尼/舒尼替尼序贯使用的回顾性研究 序贯研究2（UnMn研究） 一项来自美国和波兰的50例索拉非尼/舒尼替尼序贯使用的回顾性研究,序贯治疗研究,.,29,UnMn研究：研究设计,分子靶向药物序贯疗法治疗肾癌的回顾性研究,Arkadiusz Z.

12、Dudek, et al. Cancer 2009;115:61-7,.,30,Arkadiusz Z. Dudek, et al. Cancer 2009;115:61-7.,UnMn研究：结果,首先接受索拉非尼治疗的患者 可获得较长的总体TTP和OS,TTP: time to progress 至疾病进展时间,.,31,索拉非尼与舒尼替尼序贯治疗患者总PFS荟萃分析,1.Richeter S, et al.Onkologie 2008; 31:234, abstr V684. 2.Choueiri TK, et al. ESMO 2008; abstr 593. 3.Dudek AZ, e

13、t al. Cancer 2009; 115:61-7. 4.Sablin MP, et al. ASCO 2007,abstr 5038. 5.Eichelberg C, et al. Eur Urol 2007;54:1373-78.,17.7,13.4,21,8.6,18.2,9,11.8,19,Richter1,Choueiri2,Dudek3,Sablin4,Eichlberg5,0,5,10,15,20,25,17.4,索舒PFS = 17.57月 舒索PFS = 12.1月,.,32,索拉非尼舒尼替尼的治疗排序 会获得更长的总体PFS和OS,分子靶向药物的治疗排序,多项序贯治疗的

14、结果均提示,.,33,肾癌靶向治疗药物的常见不良反应,皮肤毒性 (手足皮肤反应、皮疹) 胃肠道毒性 高血压和其他心血管毒性 血液毒性 疲乏,.,34,如何处理这些不良反应?,.,35,手足皮肤反应 (HFSR),影响手和足的一些症状 特征: 感觉迟钝、感觉异常、红斑、水肿、过度角化、皮肤 干燥或皲裂、硬结样水疱、脱皮 主要发生于受压区域 III期研究中的发生率: sunitinib 为 20%;3 索拉非尼 为 30%;4 bevacizumab 和 temsirolimus 为未观察到,1. Robert C, et al. Lancet Oncol 2005;6:491500 2. Web

15、ster-Gandy JD, et al. Eur J Oncol Nurs 2007;11:23846 3. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:115244. Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:12534,.,36,HFSR分级及治疗调整,.,37,2级和3级HFSR,角质层增厚 红斑 无液体的假水疱 轻微疼痛, 无功能丧失 对某些活动有影响,整个脚底的红斑和脱皮 疼痛 功能完全丧失,2级,3级,.,38,HFSR的处理,加强皮肤护理，避免继发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂 局部使用含尿素

16、、皮质类固醇乳液或润滑剂 如果需要则使用抗真菌药或抗生素治疗 推荐10%的尿素软膏或双氟可龙戊酸酯,.,39,靶向药物相关皮疹分级,.,40,皮疹处理,2级皮疹主要出现在躯干上，轻度红斑，有集中的趋势 治疗: 局部皮质类固醇，全身的抗组胺剂治疗 在进行支持治疗的情况下可继续全量治疗 内科医生应慎重选择减量直至恢复 在28天后恢复起始剂量 只有在发生3级皮疹的时候考虑终止治疗,.,41,靶向治疗药物相关的皮肤毒性：总结,不会危及生命，通常是可逆的 可能会影响患者的日常生活 与皮肤科医生，护士和患者进行深入的交流是必须的 推荐局部治疗的预防性使用 (e.g. 油状药膏) 治疗几个月后发生率会降低,.,42,靶向药物相关腹泻分级和治疗调整,*NCI CTCAE v3,.,43,腹泻的处理,常规处理 避免可加重腹泻的食物(辛辣，油腻和咖啡因) 避免大便软化剂和纤维素 药物治疗 患者首次出现征兆时即开始治疗 洛哌丁胺(易蒙停)和地芬诺酯(泻特灵) 标准剂量(易蒙停)：起始剂量4 mg，随后每4小时2 mg