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1、阴茎勃起及勃起功能障碍的研究进展,暨南大学 临床学院 泌尿外科 梁蔚波,13.09.2020,2,概要,勃起功能障碍的基础研究在近十年来取得了较大的进展，一氧化氮-cGMP(NO-cGMP)通路的发现使得阴茎平滑肌松弛的机制得到进一步阐明。一氧化氮合酶（NOS）、磷酸二酯酶（PDE5）的研究为勃起功能障碍的临床治疗提供了坚实的基础，促使了治疗勃起功能障碍的有效药物Virgra的问世。目前，勃起功能障碍的基因治疗尚停留在实验室阶段，但随着分子生物学的深入研究，转基因疗法可能成为临床上治疗勃起功能障碍的有效方法之一。,13.09.2020,3,一、阴茎勃起相关生物活性因子（一）NO-cGMP通路,
2、NO供体： NO的供体很多，内源性供体为L-精氨酸。 L-精氨酸在一氧化氮合酶（NOS）的催化下转化成NO。外源性供体包括硝酸甘油、硝普钠等，给予外源性供体可提高NO的水平，诱发阴茎勃起。,13.09.2020,4,一、阴茎勃起相关生物活性因子（一）NO-cGMP通路,2. NO及其在阴茎勃起过程中的作用： NO是一种脂溶性气体，使阴茎勃起的关键性神经递质。它半衰期短，在神经系统、免疫系统和心血管系统中合成，参与多种生理功能的调节。 NO还作为信号转导过程中的一个关键性神经递质，具有血管扩张、抗血小板聚集和细胞毒性作用。除了其多种生物学作用外， NO还作为一种神经递质参与下尿道，尤其是阴茎海绵
3、体平滑肌松弛的控制。在阴茎海绵体中， NO是介导海绵体平滑肌松弛功能的主要神经递质。,13.09.2020,5,一、阴茎勃起相关生物活性因子（一）NO-cGMP通路,2. NO及其在阴茎勃起过程中的作用： 勃起过程中NO的枢纽作用已在动物和人的离体组织以及动物模型上得到证实； 电刺激乙酰胆碱毒蕈碱（M）受体，可诱发人海绵体平滑肌快速的松弛反应； 抑制NOS的活性可完全阻断人海绵体平滑肌对电刺激的反应； 增加NO前体L-精氨酸可逆转NOS抑制肌对电刺激引起松弛翻印的抑制效应。,13.09.2020,6,一、阴茎勃起相关生物活性因子（一）NO-cGMP通路,3. NOS对NO的调控及其在阴茎勃起中
4、的作用： 目前已克隆了三种NOS亚型，分别为神经原性一氧化氮合酶（ nNOS ）、内皮性一氧化氮合酶（e NOS ）、及诱导性一氧化氮合酶（i NOS ）。 nNOS定位于神经元， e NOS定位于血管内皮细胞和平滑肌细胞。 NOS在阴茎海绵体的神经、内皮和平滑肌上的分布表明，它在介导阴茎动脉血管平滑肌和海绵体窦平滑肌松弛过程中起关键性作用。,13.09.2020,7,一、阴茎勃起相关生物活性因子（一）NO-cGMP通路,性刺激时，阴茎海绵体内副交感神经、NANC能神经末梢和血管内皮细胞在NOS的催化下合成并释放NO。NO活化胞质内可溶性鸟苷酸环化酶，后者把5-鸟嘌呤三磷酸（GTP）转化为cG
5、MP, cGMP作为细胞内第三信使分子，降低平滑肌细胞胞质内钙离子浓度，从而引起平滑肌松弛。 此效应可通过抑制NOS的活性而阻断，又可被外源性NO供体（L-精氨酸）所逆转。,13.09.2020,8,一、阴茎勃起相关生物活性因子（一）NO-cGMP通路,NOS活性降低被认为是勃起功能障碍的主要病理机制。糖尿病、衰老、心血管危险因子增高和低雄激素的动物模型中都发现其缺少NOS。 NO合成障碍是糖尿病病人阴茎勃起功能障碍的发生机理，但是NO合成障碍的机制目前还不清楚。,13.09.2020,9,一、阴茎勃起相关生物活性因子（一）NO-cGMP通路,4.磷酸二酯酶（PDE）及其在阴茎勃起中的作用：
6、PDE可以降解cGMP、使cGMP浓度降低，作用降低。抑制PDE活性则可提高cGMP浓度和作用。 PDE有11个亚型，分布在不同的组织中。人阴茎海绵体组织中已证实存在PDE2、PDE3、PDE4、PDE5型。 研究结果表明：NO-cGMP-PDE5通路在阴茎勃起及其维持中发挥重要作用。,13.09.2020,10,一、阴茎勃起相关生物活性因子（一）NO-cGMP通路,5. cGMP： cGMP是重要的细胞内第二信使。阴茎海绵体中NO可活化鸟苷酸环化酶而增强cGMP的合成；磷酸二酯酶（PDE）可降解cGMP，从而降低或终止cGMP的作用。在阴茎勃起过程中， cGMP细胞内浓度提高，可是茨堡钙离子
7、浓度下调，平滑肌松弛，导致阴茎勃起；当cGMP被PDE降解后，细胞钙离子浓度上调，导致阴茎疲软。 阴茎海绵体中的cGMP主要由cGMP特异性PDE5型所降解。,13.09.2020,11,如果用药物抑制PDE5型的活性，就可减少cGMP的降解。通过增加阴茎海绵体cGMP的含量而增强阴茎的勃起功能。 西地那非（Sildenafil，商品名；Virgra）是一种强力的PDE5型选择性抑制剂，可增强由EFS诱发的人的海绵体勃起反应。阴茎勃起动物模型证明了PDE5型抑制剂对NO介导的阴茎勃起功能有促进作用。临床实践中也证明了Sildenafil通过对PDE5型的抑制而起到治疗勃起功能障碍的作用。,13
8、.09.2020,12,一、阴茎勃起相关生物活性因子（二）其他因素,1.转化生长因子（TGF-1，transform growth factor）及其在阴茎勃起中的作用： 勃起功能障碍与血管疾病密切相关。勃起功能障碍与海绵体平滑肌细胞数目减少、结缔组织增多有一定关系。在结缔组织蛋白合成的调控过程中，细胞因子和生长因子有重要作用。 TGF-1可以诱导细胞外基质的表达，抑制血管平滑肌细胞的生长。,13.09.2020,13,一、阴茎勃起相关生物活性因子（二）其他因素,1.转化生长因子（TGF-1，transform growth factor）及其在阴茎勃起中的作用： 阴茎海绵体的组织病理学研究显
9、示，结缔组织的增生和平滑肌细胞的萎缩和凋亡时勃起功能障碍发生的两种主要病理变化，都可能与TGF-1的作用有关。胶原的增加对平滑肌细胞的生长起负向影响，最终导致了平哈肌细胞的萎缩和凋亡。,13.09.2020,14,一、阴茎勃起相关生物活性因子（二）其他因素,2.睾酮： 睾酮在人类政治与性功能方面具有重要作用，许多盆腔神经反射弧的构成成分受睾酮的调控，在这个过程中睾酮起到了重要的维持作用。,13.09.2020,15,一、阴茎勃起相关生物活性因子（二）其他因素,3. 氧及其在阴茎勃起中的作用： 阴茎勃起是一个依赖于心理、神经、内分泌和血管等多个因素的综合性生理过程，其中平滑肌的功能直接与此相关。
10、平滑肌的活动受激素和血管因素影响，而勃起功能与局部的氧分压密切相关。 前列腺素E（PGE）和NO的合成均依赖于氧分压的大小。,13.09.2020,16,一、阴茎勃起相关生物活性因子（二）其他因素,3. 氧及其在阴茎勃起中的作用： 阴茎海绵体是一种特殊的血管床，氧分压随阴茎疲软或勃起的状态而变化。 在清醒无性生活的状态下，阴茎海绵体处于低氧状态。正常男性每夜夜间快速动眼睡眠（rapid eye movement sleep）期约有35次阴茎自发勃起，每次维持2040分钟，每夜总共13.5小时的阴茎勃起使得阴茎海绵体处于氧饱和状态。 在阴茎血流灌注不全的病人，常常表现为无或不完全的睡眠相关的阴茎
11、自发勃起。,13.09.2020,17,一、阴茎勃起相关生物活性因子（二）其他因素,4. 前列腺素及其在阴茎勃起中的作用： 不同的前列腺素在阴茎勃起中的作用各不相同，前列腺素E1（PGE1）可以使海绵体平滑肌松弛，而PGE2a、血栓素A2可以抑制胶原的合成。低氧状态可抑制PGE的产生，而PGE1可通过增加cGMP的水平抑制TGF-1诱导的胶原合成。因此决定以阴茎海绵体、结缔组织和平滑肌平衡状态的一个关键因素可能是PGE 和TGF-1间的相互作用。,13.09.2020,18,一、阴茎勃起相关生物活性因子（二）其他因素,5. 其他递质在阴茎勃起中的作用： 如神经肽Y（NPY）、血管活性肠肽、血管
12、紧张素、内皮素、乙酰胆碱和降钙素基因相关肽等等。 NPY与肾上腺素一样，存在于交感神经末梢内，是去甲肾上腺素的增强剂，抑制阴茎勃起，在阴茎疲软期起重要作用。,13.09.2020,19,二、阴茎勃起的分子生物学机制,（一）阴茎平滑肌收缩的分子生物学机制： 阴茎平滑肌收缩的信号来自于神经元和内皮细胞。神经元的末梢释放去甲肾上腺素，去甲肾上腺素与阴茎平滑肌细胞膜上的a1和a2受体结合，启动不同的级联反应：a1受体激活腺苷酸环化酶使cAMP降解；a2受体增加磷酸肌醇的浓度，其直接作用于细胞膜的钙离子通道或作用于细胞内质网，提高细胞内钙离子的浓度，进而导致平滑肌收缩，使阴茎血液灌注量减少，抑制阴茎勃起
13、或维持阴茎疲软状态。,13.09.2020,20,二、阴茎勃起的分子生物学机制,（二）阴茎平滑肌松弛阴茎勃起的分子生物学机制： 当性刺激时，副交感神经、非肾上腺非胆碱能神经末稍和血管内皮细胞，在NOS的作用下释放NO，NO激活鸟苷酸环化酶，使GTP转化成cGMP，cGMP使细胞之内钙离子浓度降低，使平滑肌松弛，阴茎血流量增加而诱发勃起。nNOS定位在支配海绵体肌相关血管平滑肌系统的神经元，表明NO是介导海绵体平滑肌松弛的节后神经递质。,13.09.2020,21,三、阴茎勃起功能障碍的基因治疗,（一）基因治疗的目的靶基因： 最有治疗价值的基因是那些在阴茎勃起中发挥主要作用的基因。 勃起功能障碍
14、通常被认为是阴茎神经末梢或内皮细胞NO合成下降所致，或受NO诱导发生松弛反应的海绵体平滑肌顺应性受损的结果。如果能够通过基因治疗使NOS的作用加强，增加体内的NO，即可达到治疗目的。,13.09.2020,22,三、阴茎勃起功能障碍的基因治疗,（一）基因治疗的目的靶基因： 因此： NOS基因可作为勃起功能障碍治疗的目的基因； nNOS活性与几种类型的勃起功能障碍有关，也可作为一个十分有用的目的基因； 血管性勃起功能障碍与血管内皮生长因子及TGF等密切相关，因此以他们为靶基因的转基因治疗也取得了效果； PDE5抑制剂可有效治疗勃起功能障碍，有关PDE5的转基因治疗的研究尚未见报道。,13.09.
15、2020,23,三、阴茎勃起功能障碍的基因治疗,（二）勃起功能障碍基因治疗的实验研究： 勃起功能障碍的动物实验研究已经开始进行。Champion等为探讨eNOS是否能够提高阴茎的勃起能力，构建了eNOS的腺病毒载体AdCMVeNOS，并直接注射到老年鼠阴茎海绵体中。转基因后1天，经Western印迹检测发现eNOS蛋白表达增加，而且cGMP的浓度提高。对阴茎海绵体神经刺激时，转基因鼠阴茎海绵体内压增高，勃起反应敏感度提高。,13.09.2020,24,三、阴茎勃起功能障碍的基因治疗,（三）基因治疗的问题及展望： 勃起功能障碍基因治疗的有利因素： 阴茎为体表器官，目的基因及其产物很容易转运到海绵
16、体内。转基因中可用止血带压迫阴茎根部来阻止基因及其产物进入全身血液循环，直至这些基因及其产物被靶细胞吸收。 静止状态时，阴茎内血流很慢，这可进一步增加基因及其产物的吸收。 阴茎血管平滑肌的更新很慢，因此，一个新转染的基因可起效数周至数月。一个勃起功能障碍患者每年接受34次基因注射，无须其他治疗便可保持其勃起功能。 海绵体平滑肌存在缝隙连接，使其成为一个功能性合胞体，因此，即使少数细胞转染目的基因，也足够产生有效的生理反应。,13.09.2020,25,三、阴茎勃起功能障碍的基因治疗,（三）基因治疗的问题及展望： 勃起功能障碍的基因治疗仍然停留在实验室阶段，尚未应用于临床。 存在问题： 转入基因的有效性，如何减少转入基因的讲解； 转入基因的特异性或定向性表达，组建具有可调控序列的基因； 寻找最有价值的目的基因，构建组织特异表达载体； 转入基因的准确调控等。,13.09.2020,26,再见！,再见！,
