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1、,抗菌药物的临床应用,为什么要学习抗菌药物的临床应用,1、抗菌药物是临床最常用的药物 2、抗菌药物是每一个临床医生都要应用的药物 3、抗菌药物目前在临床的应用存在滥、乱、错现象,化疗药物发展简史：,30年代磺胺类 40年代青霉素 50年代红霉素、四环素、氯霉素 60年代广谱半合成PNC类 一代头孢 氨基糖苷类 70年代广谱半合成PNC类 二代头孢 80年代三代头孢 氟喹诺酮类,怎样学习抗菌药物的合理应用知识,1、什么是抗菌药物 2、抗菌药物的药代动力学（体内代谢特点） 3、细菌耐药 4、抗菌药物的不良反应及防治 5、抗菌药物临床应用的基本原则 6、各种抗菌药物的适应证,抗菌药（antibact
2、erial drugs）：能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。包括人工合成抗菌药和抗生素。 抗生素（antibiotics）：某些微生物产生的代谢物质，对另一些微生物有抑制或杀灭作用。包括天然抗生素和人工半合成抗生素两类。,细菌,G+菌,球菌：,杆菌：,G-菌,球菌：,杆菌：,破伤风杆菌、白喉杆菌、产气荚膜杆菌、炭疽杆菌,葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌,大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、肺炎杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、流感杆菌、铜绿假单胞菌,脑膜炎球菌、淋球菌,化疗药物,抗微生物药,病原微生物,抗微生物药,抗菌作用,耐药性,抗病能力,致病作用,防治作用与不良反应,体内过程,机 体,宿主机
3、体、病原体和药物之间的相互关系,理想的抗病原微生物药物应具备：,1.对致病微生物有高度选择性，而对机体毒性很低，不良反应少。 2.细菌对其不易产生耐药性。 3.具有优良的药动学特点：迅速吸收达有效血药浓度，维持时间较长等等。 4.使用方便、价格低廉。,1、抗菌谱 (antibacterial spectrum),定义：抗菌药物的抗菌作用范围。 窄谱抗菌药：仅对单一菌种或一属细菌具有抗菌作用，抗菌范围窄。 广谱抗菌药：对多种不同病原菌具有抗菌作用，抗菌范围广。,二、常用术语,3、抑菌药（bacteriostatic drugs） 指具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭作用的抗菌药物，如四环素类、红霉素类
4、、磺胺类等。 4、杀菌药（bactericidal drugs） 指不但具有抑制细菌生长繁殖的作用而且具有杀灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等。,5、最低抑菌浓度（ minimal inhibitory concentration， MIC） 指在体外培养细菌18-24小时后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。为测定抗菌药物抗菌活性大小的一个指标。 6、最小杀菌浓度（ minimal bactericidal concentration，MBC） 指能够杀灭培养基内细菌或使细菌减少99.9%的最低药物浓度。是衡量抗菌药物抗菌活性大小的指标。,7、抗生素后效应（pos
5、t-antibiotic effect，PAE）,指细菌与抗生素短暂接触，当抗生素浓度下降低于或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。,抗菌药物的临床应用原则,一、 病毒性疾病或估计为病毒性疾病不宜用抗菌药物,多数咽峡炎、上呼吸道感染均为病毒所致，除肯定为细菌感染者外，一般无应用抗菌药物指征。,二、发热原因不明者不宜用抗菌药物,除病情危重且高度怀疑为细菌感染者外，不宜应用抗菌药物。滥用抗菌药物常使病原微生物不易检出，临床表现不典型，难以及时明确诊断并延误及早和恰当的治疗。以抗菌药物作为确立诊断的措施也不恰当。,三、应尽量避免皮肤粘膜等局部应用抗菌药物,局部用药易致过敏反应，妨碍日后的全身应用，
6、易致细菌产生耐药性。,四、应严格掌握预防性、治疗性和联合用药的适应证,预防用药约占抗菌药物总量的30%40，甚至70以上，但有明确指征者仅限少数情况。,几种常见的预防用药情况,风湿热复发和感染性心内膜炎于拔牙、扁桃体切除、导尿等过程中发生; 流脑； 新生儿眼炎； 烧伤后败血症； 外伤或创伤后气性坏疽； 结肠手术后厌氧菌、大肠杆菌感染； 实验室不慎感染布氏杆菌或鼠疫杆菌； 无免疫力者进入疟疾流行区； 有证据感染结核杆菌者的预防性治疗均有一定效果。,但如以抗菌药物预防昏迷、休克等患者的肺部感染或清洁手术的术后感染，则多徒劳无益。近年来外科术前预防用药的范围有所扩大，但多为术前一次性肌注或静注头孢唑
7、啉、头孢拉定、头孢呋新和头孢曲松等。,联合用药必须有明确指征,如病因未明的严重感染； 单一抗菌药物不能控制的严重感染； 免疫缺陷者伴发严重感染； 多种细菌引起的混合感染； 较长期用药细菌有可能产生耐药者，联合后毒性较强药物的用量可以减少者及可以肯定获得协同作用者等。,五、必须强调综合治疗的重要性,六、应及早确立病原学诊断,一些经典传染病如丹毒、猩红热、立克次体病、伤寒、布氏杆菌病、钩体病、炭疽、梅毒、淋病、菌痢等，临床确诊即知其病原，且病原体对某些抗菌药物相当敏感。,另一些如肺炎、脑膜炎、败血症、尿路感染等，病原体种类多，药敏差别大，应尽可能检出病原体以指导用药。 但临床上由于种种原因，常根据
8、经验进行治疗。中枢神经系统感染病原菌，年龄1月者，多为大肠杆菌、绿脓杆菌、B组链球菌；1月6岁，多为肺炎球菌、脑膜炎球菌、流感杆菌；成人则多为肺炎球菌、脑膜炎球菌。,金葡菌常继发于皮肤感染及脓肿； G-杆菌常继发于肠道、胆道及尿路感染； 可继发于多种局部感染，多为单一细菌，但腹腔、盆腔、烧伤感染、脑脓肿而继发者可有两种以上病原菌。 免疫缺陷或原发病不易根治者，常继发条件致病菌感染（约23为革兰阴性杆菌，其中半数为耐药的绿脓杆菌和肺炎杆菌等）、真菌和原虫感染。 烧伤败血症病原菌主要为绿脓杆菌和金葡菌。,败 血 症,肺部感染病原菌复杂且难明确,痰培养标本应正确留取； 无菌生理盐水漱口后作深咳嗽；
9、经体位引流后常可获满意标本，必要时可行环甲膜下穿刺留取标本； 痰标本中鳞状上皮细胞过多，则废弃不用；中性粒细胞和主要为革兰阳性或阴性菌，则可据此给药； 如痰中单核细胞居多而细菌少而散在，则应考虑为病毒感染。,尿路感染多为革兰阴性杆菌所致,初发患者常为大肠杆菌； 慢性或复发者则多为绿脓杆菌、吲哚阳性变形杆菌或肠球菌。,院内、院外感染病原菌差别颇大,院外获得性肺炎多为肺炎球菌感染，而院内感染则多为革兰阴性杆菌； 院外金葡菌感染，多对青霉素G敏感，而院内感染者则多耐药； 院外尿路感染多为大肠杆菌所致； 院内特别是尿路操作后感染，多为耐药的绿脓杆菌、变形杆菌等所致。,七、应按患者的生理、病理、免疫等状
10、态合理用药,1、新生儿 2、老年人 3、 孕妇 4 、肝功能减退 5、肾功能减退,八、应选用适当的给药方案、剂量和疗程,各种给药途径各有其优点及应用指征； 临床治疗的“奥卡姆剃刀”原则； 抗菌药物一般应继续用至体温正常， 症状消退后7296h； 若临床疗效不著，急性感染者4872h后 应考虑换药或调整用量。,肝功损害时慎用或不用,肾功损害时慎用或不用,美国FDA孕妇用药危险性分类,B类：动物实验无危险，人体试验不充分；C类：动物实验显示毒性，人体试验不充分；D类：人体试验显示危害性；X类：致畸。,新生儿应用抗菌药后可能发生的不良反应,特殊年龄的抗菌药应用,儿童：避免用四环素、氟喹诺酮类； 氨基
11、糖苷类、万古霉素尽量避免应用或个体化给药 老年：按轻度肾功能减退情况减量给药，可用正常治疗量的2/31/2。宜选用毒性低并具杀菌作用的抗菌药。 减量使用-内酰胺类，避免用肾毒性抗生素。,抑制细菌细胞壁的合成 改变胞质膜的通透性 抑制蛋白质的合成 影响核酸代谢 影响叶酸代谢,三、抗菌药物作用机制,1.抑制细菌细胞壁的合成,胞浆 胞浆膜 细胞壁,N-乙酰胞壁酸前体,N-乙酰胞壁酸,消旋酶 合成酶,N-乙酰胞壁酸五肽,N-乙酰葡萄糖胺 甘氨酸,双糖十肽 聚合物,转肽酶,粘肽,磷霉素,环丝氨酸 ,万古霉素 ,杆菌肽 ,-内酰胺类 ,N-乙酰胞壁酸,N-乙酰葡萄糖胺,多粘菌素类 多烯类抗真菌药,与G-菌
12、胞浆膜磷脂结合 与真菌胞浆膜麦角固醇结合,2、改变胞质膜的通透性,细菌核蛋白体为70S，30S+50S 哺乳动物核蛋白体为80S，40S+60S 四环素类通过与30S核糖体亚基结合 氯霉素类 林可霉素类 通过与50S核糖体亚基结合 大环内酯类 氨基苷类影响蛋白质合成全过程,3、抑制蛋白质的合成,氨基苷类,氨基苷类,氨基苷类,四环素类,大环内酯类,氯霉素类,林可霉素类,细菌蛋白质合成过程及抗菌药物作用环节,4、影响核酸代谢,喹诺酮类 抑制DNA回旋酶 阻碍细菌DNA复制 杀菌 利福平 抑制依赖DNA的RNA多聚酶转录受阻 mRNA 杀菌, 磺胺 砜类 对氨水杨酸, 甲氧苄啶 甲氨蝶啶 乙胺嘧啶,
13、谷氨酸 食物 + 二氢蝶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 + 对氨苯甲酸 一碳单位 (PABA) DNA,5、影响叶酸代谢,抑制细菌细胞壁的合成,改变胞质膜的通透性,影响核酸代谢,：多粘菌素类,：-内酰胺类、万古霉素类,抑制蛋白质的合成,影响叶酸代谢,：磺胺类、TMP,起始阶段：氨基糖苷类 肽链延长阶段：四环素类、氯霉素类、大环内酯类 终止阶段：氨基糖苷类,抑制DNA回旋酶：喹诺酮类,抑制DNA依赖的RNA多聚酶：利福平,细菌对抗菌药物的耐药性,1、天然或突变产生的耐药性，即染色体遗传基因介导的耐药性。 2、获得性耐药性或质粒介导的耐药性，质粒介导的耐药性易于传播，故临床
14、上更为重要。,1、 灭活酶（或钝化酶） 细菌通过耐药因子（质粒）可产生破坏抗生素或使其失去抗菌作用的酶，使药物在作用于菌体前即被破坏或失效。这些包括各种-内酰胺酶（包括青霉素酶、头孢菌素酶等）、乙酰转移酶、磷酸转移酶和腺嘌呤转移酶等。,几 种 临 床 常 见 的 耐 药 情 况,PRSP(耐青霉素肺炎链球菌） VRE（耐万古霉素肠球菌） MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌） MRSE（耐甲氧西林表葡菌） ESBLs（超广谱-内酰胺类酶革兰阴性杆菌） MDR-TB(多种耐药性结核杆菌）,2、 降低细胞膜通透性 由于细菌细胞壁的合成障碍或细胞膜的通透性的改变，抗生素无法进入到作用靶位而发挥抗菌效能
15、。革兰阴性菌对许多抗生素的固有耐药性即由于细胞壁中的类脂-多糖-蛋白复合物形成非特异性屏障所致。革兰阳性菌对多粘菌素的耐药，即是由于后者难以透过细菌的厚细胞壁所致。,3、 抗菌药物作用靶位的改变 某些细菌可改变靶位酶，使其不易为抗生素所作用，如细菌可改变其体内的二氢叶酸合成酶，使该酶与磺胺药的亲和力大为降低而对磺胺药耐药。,4、 其他 细菌可增加对抗菌药物拮抗物的产量而耐药。如耐磺胺药金黄色葡萄球菌的对氨基甲酸(PABA)的产量可为敏感菌的20倍。,细菌耐药性的变迁 1、80年代以前 G+细菌为主2、80年代以后 G-杆菌为主3、同时各种细菌的耐药性 均明显增多,葡 萄 球 菌,金黄色葡萄球菌
16、 近年来医院分离的金黄色葡萄球菌耐青霉素者已达85%以上，对第一、二代头孢菌素和异唑青霉素类仍较敏感，敏感性可达85%以上，MRSA增多。表皮葡萄球菌目前分离的葡萄球菌中所占比例逐渐增加，其耐药性与金黄色葡萄球菌相似或更强。但几均对万古霉素敏感，如有耐药者可选用替考拉宁(teicoplanin)。,肠 球 菌,对青霉素G和氨苄西林耐药者约为20%-50%，对红霉素、四环素、氯霉素、可林霉素、SMZ-TMP等的耐药率均在50%-80%，对万古霉素则偶有耐药，对头孢菌素类（除头孢硫脒外）几均耐药。,肺 炎 球 菌,少见耐青霉素菌株，对红霉素、氯霉素、可林霉素、头孢噻吩耐药率在10%-20%。A组、B组溶血性链球菌对青霉素仍高
