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1、第十七章 消化系统疾病的临床药理肝病辅助用药,病毒性肝炎,是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏炎症和坏死病变为主的一组传染病。 临床表现相似，以疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常为主要表现，部分病例出现黄疸，无症状感染常见。,肝炎的种类,甲型肝炎 乙型肝炎 丙型肝炎 丁型肝炎 戊型肝炎,甲型和戊型肝炎病毒主要引起急性肝炎，经粪-口传播，有季节性，可引起暴发流行。 乙、丙、丁型肝炎常表现为慢性经过，主要经血液传播，无季节性，多为散发，并可发展为肝硬化和肝细胞癌。,五种肝炎病毒,（一）甲型肝炎病毒（HAV）,HAV是小核糖核酸病毒（Picornavirus）科的一员。 1981年归类为肠道病毒属72型。
2、 最近归入嗜肝RNA病毒属（Heparnavirus），HAV是该属仅有的一个种。 HAV直径2728nm，无包膜，球形，内含单正股线状RNA。 电镜下可见空心和实心两种颗粒存在 实心颗粒：成熟的病毒颗粒 空心颗粒：不完整的病毒颗粒，仅含衣壳蛋白，无核酸,图 HAV电镜照片，无包膜，球形，20面体对称,HAV,HBV是嗜肝脱氧核糖核酸病毒（Hepadnavirus）科中哺乳动物病毒属的一员。 乙型肝炎病人或携带者的血清中有种颗粒： 小球形颗粒：直径1525nm 管形颗粒：直径22nm、长50230nm 大球形颗粒：直径42nm,（二）乙型肝炎病毒（HBV）,图 HBV三种颗粒，电镜，负染120
3、000,大球形颗粒,管形颗粒,小球形颗粒,（三）丙型肝炎病毒（HCV）,过去称为输血后或体液传播型非甲非乙型肝炎病毒。 1989年东京国际非甲非乙型肝炎会议正式命名为HCV。 1991年国际病毒命名委员会将HCV归入黄病毒（Flavivirus）科丙型肝炎病毒属。 HCV在血液中浓度极低，未能在电镜下直接观察到HCV病毒颗粒，但可观察到基本相似的HCV病毒样颗粒（virus-like particles, VLPs）。,图 HCV示意图,HDV是沙粒病毒科（Arenaviridae）病毒属（Deltavirus）的成员 HDV是一种缺陷病毒：需有HBV或其他嗜肝DNA病毒的辅助才能复制、表达抗
4、原及引起肝损害。 HDV可与HBV同时感染人体，也可以在HBV感染的基础上引起重叠感染。当HBV感染结束时，HDV感染已随之结束。 同时，HDV基因复制和表达能影响HBV基因复制和表达，反之亦然。 HDV：球形，直径3537nm,（四）丁型肝炎病毒（HDV）,图 HDV示意图及电镜图,（五）戊型肝炎病毒（HEV）,过去称为肠道传播型非甲非乙型肝炎病毒。1989年东京国际肝炎会议正式命名为HEV 最新的国际病毒分类系统将HEV的分类地位确定为野田村病毒科（Nodaviridae）中的戊型肝炎病毒属（hepatitis E-like viruses） HEV病毒颗粒呈球状，无包膜，表面不规则，直径
5、2734nm，在胞浆中装配，呈晶格状排列，可形成包涵体。,图 HEV电镜图，球状无包膜，呈晶格状排列,HEV,肝炎流行病学,（一）甲型肝炎,传染源 急性期患者和亚临床感染者 起病前2周到ALT高峰期后1周为传染性最强 传播途径 粪口途径是主要传播途径 输血后引起甲肝较为罕见,易感人群：普遍易感 流行特征 与居住条件、卫生习惯及教育程度密切相关 水源、食物被污染可呈爆发流行，例如1988年上海甲型肝炎大流行主要由于食用HAV污染的毛蚶引起,（二）乙型肝炎,传染源 急性、慢性患者、亚临床患者和病毒携带者 以慢性患者和病毒携带者最为重要 传染性贯穿整个病程,传播途径 血液传播：为最主要的传播途径。
6、母婴传播：可发生在宫内传播，围产期传播和产后密切接触传播。 密切接触传播：现已证实唾液、精液和阴道分泌物中都可检出HBV。 其他如虫媒传播途径等尚未得到证实。,（二）乙型肝炎,易感人群 抗HBs阴性者均易感 高危人群 新生儿 医务人员 职业献血员,流行特征 世界性分布：分为高、中和低度三类流行区，我国属高度流行区。 与年龄、性别有关：随着年龄的增长HBsAg阳性率有逐渐增长的趋势，男性患者和携带者多于女性。 以散发为主，有家庭聚集现象，暴发仅见于输血后肝炎和血液透析中心。 无明显季节性 。,（三）丙型肝炎,传染源 主要为急、慢性患者，以慢性患者尤为重要。 血清抗HCV阳性的亚临床感染者也可能长
7、期存在传染性。 传播途径 输血和注射途径传播 密切生活接触传播 性接触传播 母婴传播,易感人群 凡未感染过HCV者均易感 高危人群：经常使用血制品者，长期接受血液透析治疗患者和静脉药瘾者等 流行特征 呈全球分布，无明显地理界限 南欧、中东、南美和部分亚洲国家较高，西欧、北美和澳大利亚较低 我国为高发区,（四）丁型肝炎,传染源 急性或慢性丁型肝炎患者 HDV及HBV携带者 传播途径：类似乙型肝炎 血液传播 日常生活接触传播 性接触传播 母婴垂直传播,易感人群 共同感染：指HBV和HDV同时感染，感染对象是正常人群或未受HBV感染的人群。 重叠感染：指在慢性HBV感染的基础上感染HDV，感染对象是
8、已受HBV感染的人群。 流行特征 全球性分布 呈散发性发病和暴发流行，以散发性为主,（五）戊型肝炎,传染源 患者及隐性感染者 动物（家猪、羊和野鼠等）可能是一种重要的传染源，并可能作为HEV的贮存宿主 传播途径 粪口传播：是主要的传播途径 经胃肠道以外的传播途径 以输血或注射的方式传播的可能性较少 尚未有经性接触传播和母婴之间垂直传播的病例报告,易感人群 未受过HEV感染者普遍易感 青壮年及孕妇发病率较高，儿童发病率较低 流行病学特征 主要见于亚洲、非洲和美洲的一些发展中国家 发达国家也有散发病例 有明显的季节性，多散发于雨季后 男性发病率高于女性 19881989年新疆戊肝大流行主要与水源污
9、染有关。,（一）甲型肝炎发病机制,HAV经口胃肠道血流（病毒血症）肝脏复制经胆汁排入肠道经粪便排出 免疫介导肝损 NK细胞 CD8+T细胞 HAV感染时肝细胞损伤也可能与凋亡有关,（二）乙型肝炎发病机制,HBV经皮肤黏膜血流肝脏（及其他器官）复制血流免疫系统（T/B淋巴细胞） 细胞/体液免疫病毒清除 CD8+：识别肝细胞膜表达的HBcAg和MHC-肝细胞溶解 CD4+：识别B细胞膜表达的HBsAg、HBcAg和MHC-B细胞释放抗-HBs清除病毒 慢性化机制免疫耐受，病毒变异，细胞因子,（三）丙型肝炎发病机制,急性HCV感染：可能是HCV直接致病作用 慢性HCV感染： 病毒的细胞毒作用 免疫介
10、导 肝内以CD8+浸润为主 HCV感染者有许多自身免疫性疾病的表现，且短期激素治疗可以降低转氨酶水平 免疫抑制病人并不导致肝病的加重,极高的慢性率是HCV感染的一个明显特征 包膜蛋白区的快速选择性变异 导致准种现象的产生以及优势株群的不断转换，使得HCV能不断地逃避宿主的免疫清除作用； 导致HCV缺陷颗粒的产生，吸收可能的中和抗体，使得HCV复制（非缺陷）颗粒得以生存。 负调节病毒复制功能,（四）丁型肝炎发病机制,CD8+ T细胞攻击 宿主免疫在肝细胞损伤过程中起重要作用 HDV复制过程及其表达产物对肝细胞有直接损伤作用，有待于进一步证实。,（五）戊型肝炎发病机制,HEV在体内的定位以及感染过
11、程尚未完全弄清 HEV经口胃肠道血流（病毒血症）肝脏复制排入血液和胆汁经粪便排出 细胞免疫反应 细胞毒性T淋巴细胞（CTL） NK细胞,（六）重型肝炎发病机制,细胞免疫 细胞毒性T淋巴细胞（CTL） Th细胞 体液免疫 早期产生大量HBsAb ，形成免疫复合物 激活补体，产生机体反应， 肝细胞凋亡 内毒素：刺激巨噬细胞和单核细胞炎性细胞因子,（一）急性肝炎临床表现,急性黄疸型肝炎：甲、戊型多见，总病程14个月 黄疸前期（平均57d）：发热、疲乏、食欲下降、恶心、厌油、尿色加深，转氨酶水平升高 黄疸期（26周）：皮肤巩膜黄染，肝脏肿大伴有压痛，尿三胆阳性，转氨酶升高及血清胆红素升高 恢复期（12
12、月）：黄疸渐退，症状消失，肝脾回缩，肝功能复常,急性无黄疸型肝炎 起病较缓，无黄疸，其余症状与急性黄疸型的黄疸前期相似。 可发生于5型病毒性肝炎中的任何一种。 由于无黄疸而不易被发现，而发生率则高于黄疸型，成为更重要的传染源。,各型特点,甲、戊型常有发热，戊型易淤胆，孕妇病死率高 乙型部分有血清病样症状，大部分完全恢复 丙型病情轻，但易转慢性 丁型表现为Co-infection,（二）慢性肝炎临床表现,常见于乙、丙、丁型肝炎 轻度慢性肝炎 病情轻，可有疲乏、纳差、厌油、肝区不适、肝肿大、压痛、轻度脾肿大。 肝功能指标仅1或2项轻度异常。 中度慢性肝炎： 居于轻度和重度之间 重度慢性肝炎 有明显
13、或持续的肝炎症状，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣，进行性脾肿大，肝功能持续异常。 具有早期肝硬化的肝活检病理改变与临床上代偿期肝硬化的表现。,（三）重型肝炎临床表现,占0.2%0.5%，病死率高。 所有5型肝炎病毒感染均可导致重型肝炎，但HAV和HEV感染导致的重型肝炎较少见。,急性重型肝炎：亦称暴发型肝炎 常有诱因 起病2周内黄疸迅速加深，肝脏缩小，有出血倾向，中毒性鼓肠，腹水增多，有肝臭、急性肾功能不全（肝肾综合征）及肝性脑病。 后者早期表现为嗜睡、性格改变和谵妄，后期表现为昏迷、抽搐、锥体束损害体征、脑水肿和脑疝等，体检扑翼样震颤阳性。,亚急性重型肝炎：亦称亚急性肝坏死 起病15d至24周出现
14、极度乏力、纳差、频繁呕吐、腹胀等症状，胆红素上升17.1mol/（Ld）或大于正常值10倍，肝性脑病度以上，有明显出血现象，凝血酶原时间显著延长及凝血酶原活动度40%。 脑病型：首先出现度以上肝性脑病者 腹水型：首先出现腹水及其相关症候者,慢性重型肝炎：亦称慢性肝炎亚急性肝坏死 临床表现同亚急性重型肝炎 有如下发病基础 慢性肝炎或肝硬化病史 慢性乙型肝炎病毒携带史 无肝病史及无HBsAg携带史，但有慢性肝病体征、影像学改变及生化检测改变者 肝组织病理学检查支持慢性肝炎,（四）淤胆型肝炎临床表现,亦称毛细胆管炎型肝炎。 起病类似急性黄疸型肝炎，但症状轻。 表现肝内淤胆，巩膜、皮肤黄染，皮肤瘙痒，
15、粪便颜色变浅，肝肿大，血清胆红素明显升高，以直接胆红素为主。 与肝外梗阻性黄疸不易鉴别。 少数发展为胆汁性肝硬化。,（一）急性肝炎并发症,胆囊炎：多由B超发现，常无临床表现。 心电图异常：主要是节律、T波改变，均为一过性，随肝炎的恢复而恢复。 HBV或HCV相关性肾炎。 急性丙肝则常有自身免疫性损害。,（二）慢性肝炎并发症,消化系统：胆道炎症、胰腺炎、胃肠炎等。 内分泌系统：糖尿病等。 血液系统：再生障碍性贫血、溶血性贫血等。 循环系统：心肌炎、结节性多动脉炎等。 泌尿系统：肾小球肾炎、肾小管酸中毒等。 皮肤：过敏性紫癜等。 肝硬化及肝细胞癌：在我国，乙型肝炎是肝硬化和肝细胞癌的主要病因，其次
16、为丙型肝炎。,（三）重型肝炎并发症,肝性脑病：不同程度的精神神经症状及体征。 出血：皮肤黏膜、消化道出血及颅内出血，以皮肤及消化道出血为常见。 肝肾综合征：少尿、无尿、氮质血症、电解质平衡失调等。 继发感染 菌血症、肺炎、腹膜炎等。 感染症状常不典型，血白细胞轻度增高。 自发性腹膜炎多见，仅半数患者有腹部压痛、反跳痛，腹水培养细菌阳性率较低。,（一）急性肝炎预后,甲肝预后良好，多在3个月内临床康复。 急性乙肝大部分可完全康复，约10%转为慢性或病毒携带。 急性丙肝多转为慢性或病毒携带。 急性丁肝重叠HBV感染时约70%转为慢性。 戊肝病死率一般为1%2%，最高达12%。妊娠后期合并戊肝病死率10%20%，最高达39%。,（二）慢性肝炎预后,轻度慢性肝炎一般预后良好，仅少数转为肝硬化。 中度慢性肝炎预后较差，较大部分转为肝硬化，小部分转为肝癌。 重度慢性肝炎发展为慢性重型肝炎或失代偿期肝硬化。,（三）重型肝炎预后,预后不良，病死率达70%以上。 年龄较小、治疗及时、无并发症者病死率较低。 急性重型肝炎存活者，远期预后较好，多不发展为慢性肝炎和肝硬化
