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1、氟西汀的发展状况与研究现状一、前言 氟西汀（Fluoxetine）是一种选择性血清素（5-羟色胺，5-HT）再吸收抑制剂（SSRI）型的抗忧郁药，其药物形态为盐酸氟西汀（Fluoxetine hydrochloride），商品名为“百优解”或“百忧解”（Prozac）。在临床上用于成人忧郁症、强迫症和神经性贪食症的治疗，还用于治疗具有或不具有广场恐惧症的惊恐症根据百优解的主要发明者 David Wong 所述，和发现氟西汀有关的工作最早开始于 Bryan Molloy 和 Robert Rathburn，1970年在礼来公司的合作研究。当时医学界已知抗组胺剂苯海拉明有一定的抗忧郁效果，因此他们
2、从与其分子结构类似的 3-Phenoxy-3-phenylpropylamine 开始，合成了其数十种衍生变体并在小鼠上测试其生理作用，最后得到一种后来被广泛使用在生化实验中的选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂尼索西汀（Nisoxetine）。后来 Wong 提议对血清素、去甲肾上腺素和多巴胺的体外再吸收做重新测试，以期能得到一种仅抑制血清素再吸收的衍生变体。1972年5月，Jong-Sir Horng 根据这一提议得到了氟西汀。礼来公司据此生产的抗忧郁药百优解。1986年在比利时首先获准上市用于忧郁症的治疗，1987年底获得美国食品与药品管理局（FDA）批准进入美国市场，1995年4月进入中国市
3、场。礼来公司对百忧解的专利于2001年8月过期，此后市场上出现了一大批氟西汀药物。氟西汀是一种选择性血清素（5-羟色胺，5-HT）再吸收抑制剂，通过抑制神经突触细胞对神经递质血清素的再吸收以增加细胞外可以和突触后受体结合的血清素水平。而对其它受体，如-肾上腺素能、-肾上腺素能、5-羟色胺能、多巴胺能等，氟西汀则几乎没有结合力。氟西汀口服后从胃肠道吸收良好，进食不影响其生物利用度。吸收后与血浆蛋白大量结合，分布广泛。服药数周后达到稳态血浆浓度。 氟西汀基本由肝脏代谢，通过去甲基化作用生成活性代谢产物去甲氟西汀（demethylfluoxetine）。氟西汀的消除半衰期为4-6天，去甲氟西汀则为4
4、-16天。主要经肾脏排泄。由于可分泌至母乳，所以建议向孕妇及哺乳期妇女处方要谨慎。在多项针对忧郁症患者进行的安慰剂和活性药物对照临床试验中，以汉密顿忧郁量表（HAM-D）作为评估工具，已经证实氟西汀对忧郁症的疗效明显优于安慰剂。针对强迫症和神经性厌食症患者的试验也有类似的结论。根据礼来公司百优解的使用说明书，服用氟西汀的常见不良反应有：全身或局部过敏，胃肠道功能紊乱（如恶心、呕吐、消化不良、腹泻、吞咽困难等），厌食，头晕、头痛，睡眠异常，疲乏，精神状态异常，性功能障碍，视觉异常，呼吸困难等等。 对于正在使用单胺氧化酶抑制剂（MAOI）等药物者，应禁用氟西汀。对于肝功能不全者，氟西汀和去甲氟西汀
5、的半衰期分别增至7天和14天，因此应考虑减少用药剂量或降低用药频率。美国食品药物管理局公布指出所有抗忧郁药都有增加年轻人自杀可能性的风险。也有实验指出服用氟西汀后，对于小孩可能增加了自杀可能性，而对于成人则可能减小了自杀可能性。此外，亦有报道称服用氟西汀可能引起暴力倾向增强。临床发现大剂量的服用氟西汀可能导致一些患者出现药物性孤独症。但是停用后症状会消失。根据医学上对滥用药物的定义，由于氟西汀不会干扰多巴胺的分泌水平，因此FDA不认为氟西汀可被滥用。不过，亦有报告指“不影响多巴胺水平”只表示有关药物不容易成瘾，但不表示不会令人兴奋。现时氟西汀的安全份量订为约每周300-600毫克。氟西汀由美国
6、礼来公司在世界上率先研制成功，并于1986年12月首先在比利时上市，商品名Prozac。1987年底美国FDA批准，1988年1月在美国上市，随后又在英国、法国等许多西方国家上市，目前已在全球销售，美国礼来公司为世界上主要生产厂家。 由于氟西汀是第一个上市的5-HT再吸收抑制剂类抗抑郁药，和以往的三环类抗抑郁药有不同的结构和药理性质。它疗效确切，副反应轻，上市后即受到青睐，销售额逐年大幅强劲增长。1988年世界销售额就突破1亿美元，达到1.2亿美元，1989年增到3.5亿美元，成为当年世界30个销售额领先的药物之一。1991年又猛增到9.1亿美元，1992年突破10亿美元大关，成为第一个年销售
7、额突破10亿美元大关的中枢神经系统药物。1993年销售额达到11.5亿美元，1999年达到26.13亿美元，在全球最畅销的150个处方药中排名第6。2000年其市场销售额比上年略有下降，为25.74亿美元，但仍雄居中枢神经系统药物市场销售额的头把交椅。2001年氟西汀在美国市场药品销售排行榜中列第9位，销售金额19.93亿美元。 1995年美国礼来公司生产的氟西汀首次批准进入我国市场，商品名百忧解(现改为百优解)，规格为片剂，每片20mg。同年，上海医工院和常州四药厂联合开发的国产氟西汀也被批准做为二类新药上市，商品名优克。目前全国有氟西汀原料药和片剂生产批准文号的厂家仅几家，主要生产企业为常
8、州四药股份公司、上海中西药业股份公司等。 氟西汀在我国上市后，销售额便不断稳步上升。据统计，19971999年，全国十大城市医院抗抑郁药购药金额分别为1558.7万元、2797.7万元、3820.4万元，年增长率依次为79.5%、36.6%。从我国医院用药情况来看，现今有十余种抗抑郁药为常用药，其中5-HT重吸收抑制剂类药品占有重要地位。由于此类药物疗效确切，副反应少而轻，耐受性好，病人依从性佳，深为广大临床医生和患者所接受。据广州地区35家医院抗抑郁药使用分析，5-HT重吸收抑制剂药物在各类抗抑郁药购药金额中所占比重最大，1999年占57.9%，2000年占59.9%。而在5-HT重吸收抑制
9、剂类药物中，氟西汀无论是使用量还是购药金额多年都位居第一，已成为我国抗抑郁用药的一线治疗药物。1999年氟西汀在广州地区医院的用药量比1998年增长25%，2005年比1999年又增长了29%。 目前在我国市场上，美国礼来公司的“百优解”占据了很大市场份额。自从它进入中国市场后便积极进行市场推广，强化广告宣传，其品牌知名度较高。近年来，国产的氟西汀利用质优、价廉等优势积极开拓市场，销售额不断增长，占据了越来越多的市场份额。二、正文氟西汀主要用来治疗以下几种疾病1、抑郁症现代医学研究认为，在抑郁症的形成和加重过程中，中枢神经系统缺乏5-羟色胺可能起非常重要的作用。氟西汀是5-羟色胺回收抑制剂，可
10、以通过增加大脑自身的5-羟色胺供给来纠正这种神经递质的缺乏，从而能够有效控制抑郁症的症状。2006年欧洲药品监督管理局认为氟西汀对儿童和青少年患者的疗效确切，可用于心理治疗无效的抑郁症患者。推荐氟西汀用于8岁以上儿童和青少年中至重度抑郁症的治疗。剂量方面，推荐开始治疗量为10mg/日，1-2周后可增至20mg/日。2、抑郁障碍抑郁障碍是许多躯体疾病的常见并发症，特别是脑卒中患者由于大脑皮层和皮层下结构的神经细胞变性、软化、萎缩等，极易导致某些具有重要生理功能、对情感活动有调控作用的中枢神经递质如5-羟色胺功能不足，从而导致抑郁，加之卒中后患者突然出现语言及肢体功能障碍，心理压力过大，极易诱发抑
11、郁、焦虑的发生。焦虑、抑郁情绪的存在又反过来加重了患者的躯体症状，从而降低生存质量。目前临床上也在广泛使用氟西汀治疗抑郁障碍，尤其在治疗脑卒中后抑郁方面疗效尤佳。3、功能性消化不良（FD）国内外研究提示87的FD患者有心理障碍，对FD患者的生活追踪调查表明，FD患者比健康对照组具有更多的精神压力和焦虑；对其精神状态调查，同时测定胃排空，发现精神紧张是FD胃潴留和继发胃肠道症状的重要原因。FD不是单纯的胃肠动力障碍性疾病，而是与中枢神经系统密切相关。已有多项研究显示，抗抑郁药在改善患者心理障碍的同时，确实可以缓解胃肠症状。国内应用氟西汀治疗FD的临床研究也比较广泛。有研究表明5-羟色胺通过不同的
12、受体亚型，不仅对精神神经具有重要凋节作用，而且是胃肠功能调节的重要递质，所以应用氟西汀有助于阻断FD躯体症状和精神障碍间的恶性循环，促进患者临床症状长期缓解。4、其他应用近年来大量研究表明，慢性疼痛与精神心理因素密切相关。目前认为，抗抑郁剂是治疗非典型性牙痛的有效药物。临床实践认为氟西汀对非典型性牙痛患者精神状态和局部疼痛有明显改善作用。对儿童孤独症病因研究中，5-羟色胺系统功能失调作为主要神经生化假说之一，被愈来愈多的研究发现和证实，在此理论基础上选择性5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀的治疗范围进一步扩大。E.Hollander等。使用氟西汀和安慰剂对45个5-17岁儿童进行了为期8周的对照研究
13、，证实了低剂量的氟西汀在孤独症症状改善，特别是在核心症状之一的刻板行为方面的有效性。据有关人士分析，今后氟西汀市场仍有很大潜力，后市看好，理由为： 1、 临床疗效有特色。经过十多年的临床应用，医学界普遍认为，氟西汀与其它常规抗抑郁药相比较有如下优点：疗效确切；副作用较轻；过量服用安全；因停药及漏服所产生的撤药反应轻；服药方便，每天一次，每次一片，每片20mg，因相对半衰期长(慢性给药可长达46天)，多数病人无须加量及调整剂量；复发率低；对三环类药物无效的病人以及抑郁相关障碍(如强迫症)均有效。以上优点使专家们认为，氟西汀是抗抑郁药发展的一个重要里程碑，它已成为当今抗抑郁症的良药。目前国际上已将
14、氟西汀作为5-HT再吸收抑制剂药物的“标准药物”，每当新的抗抑郁药研制出来，总要以氟西汀为“标准”进行临床疗效比较，以归纳总结临床试验数据。 2、 庞大的患者消费群体。近年来，无论是国内还是国外，抑郁症的发病率都在日益增加。目前在世界十大疾病中，精神抑郁症列第5位，预计到2020年将跃居第二位。世界卫生组织估计抑郁症发病率占世界总人口的3%5%，我国近年门诊诊断率高达15%17%。目前全世界有23亿精神抑郁症患者，并且每年还有10002000万人有自杀念头。今后随着人们越来越重视生活质量的提高以及对抑郁症危害性的认识不断明了，将有越来越多的抑郁症患者接受药物治疗。做为抗抑郁症的第一处方药，未来
15、氟西汀的市场销售额还将不断上升，市场潜力巨大。 在目前情况下，氟西汀的价格相对较贵是美中不足。在我国市场上，国产氟西汀每片(20mg)为45元人民币，每月治疗费用约为120150元人民币。而进口氟西汀每片为12.2元人民币，比国产货要贵一倍多。在美国，每月服用氟西汀的治疗费用约为70美元左右。但也有国外文献称，虽然氟西汀价格较贵，但它高效低毒，长远看从经济角度而言也是划算的。 近年来有越来越多的新的抗抑郁药问世，且疗效都各有特色。如1990年上市的美国辉瑞公司开发的舍曲林，它生物半衰期短，对5-HT有专一性抑制作用，上市2年后销售额即达2亿美元。1991年上市的英国史密斯-比切姆公司开发的帕罗
16、西汀，该药为单一异构体，副作用较小，上市2年后销售额达到2.28亿美元。1990年上市的瑞士罗氏公司开发的吗氯贝胺，为选择性强的可逆性MAO-A抑制剂，该药抗抑郁的同时还能改善睡眠质量，对短、长期记忆无影响，上市后受到各方好评。此外，还有奈法唑酮、曲唑酮、氟米帕明、舒马曲坦等等。其中帕罗西汀、氯米帕明、舍曲林、吗氯贝胺等药物和氟西汀一起，已成为目前我国抗抑郁药的主力药物。现在仅吗氯贝胺国内已有近10家企业生产。这些药物在今后市场上将和氟西汀展开激烈的竞争，对氟西汀后市销售额的进一步扩大构成一定威胁。 但是也有人认为，今后抗抑郁药物市场容量将不断扩大，发展空间很大。多种抗抑郁药参与竞争，有利于医生和患者的多种选择，共同推动抗抑郁症的治疗。从长远看，将有利于培育市场，对保持和提高氟西汀的销售额也是有好处的。 目前从我国医院抗抑郁药用药情况看，进口药占据了抗抑郁药市场的45%左右，
