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1、药物合成综合实验课程教学大纲课程代码：05197490课程名称：药物合成综合实验课程学分：3 课程学时：48（实践学时）课程性质：专业必修课程归属：科学素养开课部门：生物工程学院建议修读学期：2015-2016-1适用对象：制药工程（本）实践场所：6301/6302 课程概况n 教学目的我国的药物研究正经历着一个从仿制到创制新药为主的历史性转变时期，要抓住此次机遇，顺利实现这个历史性转变，关键在于创新型人才的培养。药物合成中的专业技能实训是制药及药学类专业重要的专业课，也是一们实验性很强的课程，在药学类创新型人才培养方面发挥着重要作用。本课程依据药物合成反应教学大纲的要求制定实训内容，目的是通
2、过实验加深理解药物化学的基本理论和基本知识，掌握合成药物的基本方法，掌握对药物进行结构改造与修饰的基本方法，进一步巩固有机化学实验的操作技术及有关理论知识，培养学生理论联系实际的作风，实事求是，严格认真的科学态度与良好的工作习惯。n 课程地位先修课程为无机化学、分析化学、有机化学、药物合成反应。学好相关的理论基础知识，有助于对实践进行指导，可以加深课程理论联系实践的教学体会，增加学生对专业技能的掌握。n 学时分配序号实验项目名称学时实验类别分组人数实验室名称主要实验设备1二苯甲醇的制备4综合15/306301/6302磁力搅拌器22-亚胺基-4-噻唑酮的制备4综合15/306301/6302磁
3、力搅拌器32,4-噻唑二酮的制备4综合15/306301/6302磁力搅拌器43，4-二氯硝基苯的合成4综合15/306301/6302磁力搅拌器5桂皮酸的制备4综合15/306301/6302磁力搅拌器6烟酸的制备4综合15/306301/6302磁力搅拌器7苯佐卡因的合成16综合15/306301/6302磁力搅拌器8苯佐卡因的合成26综合15/306301/6302磁力搅拌器9香豆素-3-羧酸的合成16综合15/306301/6302磁力搅拌器10香豆素-3-羧酸的合成26综合15/306301/6302磁力搅拌器 教学内容及要求n 1. 二苯甲醇的制备（实践内容）u 实践目的和要求了解
4、酮的还原反应机理、还原剂的种类及特点。掌握硼氢化钠还原剂的使用条件。.掌握粗产品提纯方法。u 实践方法和步骤在配有搅拌子、温度计、回流冷凝器的 50 mL 的三颈瓶中，加入二苯酮2.0 g、95%的乙醇 20 mL，水浴加热至反应物全溶，冷却至室温，搅拌下慢慢加入硼氢化钠 0.6 g，加入速度以反应温度保持在 50以下为宜，加毕，加热反应物至回流反应 1 小时，冷却到室温，加入 10 mL 水稀释反应液，再加入 2 mL 10%稀盐酸分解未反应的硼氢化钠，待冷却到室温后抽滤，水洗滤饼，抽干得粗产品，以石油醚（b.p30-60）为溶剂重结晶可制得精品。 计算产率。思考：除了本实验提供的方法外可否
5、采用其他反应途径制备二苯甲醇。n 2. 2-亚胺基-4-噻唑酮的制备（实践内容）u 实践目的和要求掌握缩合反应机理; .掌握粗产品提纯方法。u 实践方法和步骤将 3.8 g 硫脲、30 mL 95%乙醇加到 100 mL 圆底瓶中，水浴加热至回流, 搅拌约 15min，使硫脲全部溶解，滴加 6.2 g 氯乙酸乙酯，约 1520 min 滴完, 继续回流反应 2.5 h, 冷至室温, 析出大量白色结晶, 抽滤、少量乙醇洗涤、干燥，得产品为白色固体，计算收率。思考：写出该环合反应的机理n 3. 2,4-噻唑二酮的制备（实践内容）u 实践目的和要求了解亚胺水解制备酮的反应机理；掌握粗产品重结晶提纯方
6、法u 实践方法和步骤将 4.4 g 2-亚胺基-4-噻唑酮、45 mL 20%盐酸加到 100 mL 圆底瓶中, 油浴加热回流反应 4 h, 将反应液浓缩,冷却到室温后析出结晶, 抽滤, 用少量冷水洗涤, 得粗产品约4.0 g，用70%乙醇重结晶，得白色粗针状结晶，测熔点。思考：写出该水解反应的机理n 4. 3，4-二氯硝基苯的合成（实践内容）u 实践目的和要求学习硝化反应，掌握条件与方法； 掌握粗产品提纯方法。u 实践方法和步骤在装有搅拌器、温度计的三颈瓶中，先加入硝酸5.1 g，水浴冷却下，用滴管滴加硫酸7.9 g，控制滴加速度，使温度保持在50以下。滴加完毕，用滴液漏斗于4050内滴加邻
7、二氯苯3.5 g，5 min内滴完，换上回流冷凝器，升温至60，反应2 h，静置分层，吸取上层油状液体入5倍量水中，搅拌，固化，放置30 min，过滤，水洗至pH 67，真空干燥，称重，计算收率。注意:1. 本反应是用混酸硝化。硫酸可以防止副反应的进行，并可以增加被硝化物的溶解度；硝酸生成NO2+，是硝化剂。2. 此硝化反应需达到40才能反应，低于此温度，滴加混酸会导致大量混酸聚集，一旦反应引发，聚集的混酸会使反应温度急剧升高，生成许多副产物，因此滴加混酸时应调节滴加速度，控制反应温度在4050。思考题 1. 配制混酸是能否将浓硝酸加到浓硫酸中去？为什么？2. 如何检查反应是否已进行完全？n
8、5. 桂皮酸的制备（实践内容）u 实践目的和要求掌握Perkin反应的基本原理及操作方法u 实践方法和步骤配料比（重量比）：苯甲醛醋酐醋酸钾11.430.6，在250 mL圆底烧瓶中加入20 g苯甲醛，20ml醋酐和新熔焙过的12 g KOAc。安装空气冷凝器及CaCl2干燥管，在油浴上加热回流振摇使溶解，维持油浴温度160（内温约150）1.5小时，然后升温至170加热2.5小时。（内温约160170）。反应完成后，取下反应瓶，将反应物倒入125 mL热水中，并用少量水冲洗反应瓶，在反应液中加入适量Na2CO3,调pH至8然后倒入500 mL圆底烧瓶中进行水蒸汽蒸馏，除尽未反应的苯甲醛后，加
9、入适量活性炭约2匙，煮沸15分钟，趁热抽滤，冷却后，慢慢滴加浓盐酸酸化，边加边搅拌，使桂皮酸结晶析出完全，抽滤，水洗涤，干燥得粗品，用稀乙醇（V(水) V(95EtOH) = 31）重结晶，得桂皮酸结晶，熔点131.5132 。思考题1.桂皮酸合成为什么必须在无水条件下进行？2.醋酸钾为何必须新鲜熔融，如想提高收率可采取什么措施？n 6. 烟酸的制备u 实践目的和要求掌握高锰酸钾氧化法对芳烃的氧化原理及实验方法; 熟悉酸碱两性有机化合物的分离纯化技术; 了解烟酸的合成路线。u 实践方法和步骤1、投料比化学试剂3-甲基吡啶高锰酸钾浓盐酸活性碳分子量(FW)93157.936.5投料量(g)521
10、适量适量摩尔数(mol)0.0540.1082、操作步骤在配有回流冷凝管、温度计和搅拌子的三口烧瓶中。加入3-甲基吡啶5 g、蒸馏水200 mL水，水浴加热至85。在搅拌下，分批加入高锰酸钾21 g， 控制反应温度在8590，加毕，继续搅拌反应1 h。停止反应，改成常压蒸馏装置，蒸出水及未反应的3-甲基吡啶，至流出液呈现不浑浊为止，约蒸出130 mL水，停止蒸馏，趁热过滤，用12 mL沸水分三次洗涤滤饼(二氧化锰)，弃去滤饼， 合并滤液与洗液，得烟酸钾水溶液。将烟酸钾水溶液移至500 mL烧杯中，用滴管滴加浓盐酸调pH值至3-4(烟酸的等电点的pH值约3.4，注意：用精密pH试纸检测)，冷却析
11、晶，过滤，抽干，得烟酸粗品。3、精制将粗品移至250 ml圆底烧瓶中，加粗品5倍量的蒸馏水，水浴加热，轻轻振摇使溶解，稍冷，加活性碳适量，加热至沸腾，脱色10 min，趁热过滤，慢慢冷却析晶(注1)，过滤，滤饼用少量冷水洗涤，抽干，干燥，得无色针状结晶烟酸纯品，mp236239。思考题：氧化反应若反应完全，反应液呈什么颜色？为什么加乙醇可以除去剩余的高锰酸钾？n 7-8, 苯佐卡因的合成u 实践目的和要求学习酯化及还原反应，掌握反应条件与方法; 掌握粗产品提纯方法。u 实践方法和步骤（1）对硝基苯甲酸乙酯的制备（酯化）在干燥的100 mL圆底瓶中加入对硝基苯甲酸6 g，无水乙醇24 mL，逐渐
12、加入浓硫酸2 mL，振摇使混合均匀，装上附有氯化钙干燥管的球型冷凝器，油浴加热回流80 min（油浴温度控制在100120）。浓缩反应液（蒸出部分乙醇），稍冷，将反应液倾入到100 mL水中，析出白色沉淀，抽滤；滤渣移至烧杯中，研细，加入5%碳酸钠溶液10 mL（由0.5 g碳酸钠和10 mL水配成），研磨5 min，测pH值（检查反应物是否呈碱性），抽滤，用少量水洗涤，干燥，计算收率。（2）对氨基苯甲酸乙酯的制备（还原）在装有搅拌棒及球型冷凝器的250 mL三颈瓶中，加入35 mL水，2.5 mL冰醋酸和已经处理过的铁粉8.6 g，开动搅拌，加热至9598 反应5 min，稍冷，加入对硝基苯
13、甲酸乙酯6 g和95% 乙醇35 mL，回流反应90 min。稍冷，在搅拌下，分次加入温热的碳酸钠饱和溶液（由碳酸钠3 g和水30 mL配成），搅拌片刻，立即抽滤（布氏漏斗需预热），滤液冷却后析出结晶，抽滤，产品用稀乙醇洗涤，干燥得粗品。精制将粗品置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入1015倍（mL/g）50% 乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流20 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，用少量50% 乙醇洗涤两次，压干，干燥，测熔点，计算收率。思考题1. 氧化反应完毕，将对
14、硝基苯甲酸从混合物中分离出来的原理是什么？2. 酯化反应为什么需要无水操作？3. 铁酸还原反应的机理是什么？n 9-10. 香豆素-3-羧酸的合成u 实践目的和要求1.掌握 Knovengel反应的基本原理和操作方法.2.熟悉回流和重结晶的操作.3.巩固Perkin合成法。u 实践方法和步骤1.香豆素-3-甲酸乙酯的合成在干燥的100 mL圆底烧瓶中，加入4.2 mL水杨醛、6.8 mL丙二酸二乙酯、25 mL无水乙醇、0.5 mL六氢吡啶和2滴冰醋酸，放入几滴沸石后，装上回流冷凝管，冷凝管上口接一氯化钙干燥管。在水浴上加热回流2 h。稍冷后将反应物转移到锥形瓶中，加入30 mL水，置于冰浴中
15、冷却。待结晶完全后，过滤，晶体每次用2-3 mL50%冰冷过的乙醇洗涤2-3次。粗产物为白色晶体，经干燥后重约6-7 g，mp 92-93。粗产物可用25%的乙醇水溶液重结晶，mp 93。2.香豆素-3-羧酸的合成在100 mL圆底烧瓶中加入4 g香豆素-3-甲酸乙酯、3 g氢氧化钠、20 mL95%乙醇和10 mL水，加入几粒沸石，装上回流冷凝管，用水浴加热至酯溶解后，再继续回流15 min。稍冷后，在搅拌下将反应混合物加到盛有10 mL浓盐酸和50 mL水的烧杯中，立即有大量白色结晶析出。在冰浴中冷却使结晶完全。抽滤，用少量冰水洗涤晶体，压干，干燥后重约为3 g，mp 188。粗品可用水重结晶。纯品香豆素-3-羧酸的熔点为190（dec）。思考题
