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1、备课资料 一、激素和人工诱导鱼类繁殖 大多数鱼类的生殖活动都有季节性，只有少数鱼类是常年连续产卵的。在季节性生殖的鱼类当中，产卵时间有很大不同。通常，温带鱼类在春夏季产卵，冷水性的鲑鳟鱼类在秋季产卵，而热带鱼类在雨季产卵。各种鱼类生殖周期的精确时间性能够保持所产出的幼鱼得到适宜的生存条件。研究已经证明鱼类能够适应环境条件的周期性，综合调整它们的生理机能；许多生理活动过程的内在周期性就是对季节性生殖活动的反映。在各种环境因子中，温度、光周期、降雨和食物对调节鱼类的生殖周期最为重要。鱼类的感觉器官把这些环境因子变化的信息转送到脑，使下丘脑分泌促性腺激素释放激素(GnRH)和其他一些神经内分泌因子，
2、激发脑垂体分泌促性腺激素(GtH)，它刺激性腺产生性类固醇激素，从而促使性腺发育成熟并排出精子和卵子。由外界环境因子启动的鱼类周期性生殖生理活动是由一系列神经内分泌激素调控的，其中起主要作用的是促性腺激素。 人工养殖的鱼类通常不能自行繁殖，其主要原因是由于环境条件变化影响脑垂体不能大量分泌产生GtH。人工诱导养殖鱼类产卵的传统常规方法就是给鱼类直接注射外源的GtH，即鱼(特别是鲤鱼)脑垂体匀浆液和人体绒毛膜促性腺激素(HCG)。这种鱼类催产技术虽然行之有效，但存在许多缺点，例如，GtH是高度种族特异性的，所以，一种鱼的脑垂体匀浆液并非对每种鱼都有催产效果。鱼的脑垂体匀浆液除GtH外还含有其他多
3、种激素，它们会对生殖生理产生多种不同的影响甚至有副作用，还可能引起鱼体的免疫反应，而导致抗药性，使催产效果减弱。此外，这些制剂的成本高，来源受限制，亦不易长期保存。因此，为了鱼类养殖的长期持续发展，必须寻求一种高效的低成本的无副作用的新型催产剂。 1鱼类促性腺激素分泌活动的神经内分泌调节 我们的研究已经证明许多硬骨鱼类的GtH分泌活动主要由一个双重的神经激素系统调控，即GnRH刺激而多巴胺抑制脑垂体释放GtH。多巴胺既直接抑制GnRH和GtH的释放，亦抑制GnRH刺激GtH释放的作用。最近的研究表明还有其他一些神经激素参与GtH分泌活动的调节。例如，去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)
4、和神经肽Y能刺激GnRH的产生，从而促进GtH释放；NE和神经肽Y还能直接刺激脑垂体释放GtH；-氨基丁酸(GABA)能刺激GnRH的产生及增强GnRH刺激GtH释放的作用。此外，性腺分泌产生的性类固醇激素(如睾酮、雌二醇)还能通过反馈作用影响脑垂体释放GtH和多巴胺的抑制作用。可见，鱼类促性腺激素分泌活动的神经分泌调节是相当复杂的(见附图)。 尽管有多种神经激素参与GtH分泌活动的调节，我们对鲤科鱼类的研究证明起主要作用的是GnRH和多巴胺。对金鱼、鲤鱼和泥鳅注射能阻断多巴胺作用的药物，包括多巴胺合成抑制剂-甲基副酪氨酸和卡比多巴，多巴胺消竭剂利血平，多巴胺受体拮抗剂PIM等，都能显著增强G
5、nRH刺激GtH释放的作用，使血液中促性腺激素含量在短时间内迅速增加。 研究证明，多巴胺抑制脑垂体释放GtH的作用广泛存在于许多硬骨鱼类，包括鲑鳟鱼类、鲶鱼类、鳗鱼类和罗非鱼类等，但多巴胺抑制作用的强度在不同的鱼类有所不同。许多鲤科和鲶科的鱼类，多巴胺抑制GtH释放的作用很强。单独注射GnRH只能刺激脑垂体释放少量GtH，并且不能诱导亲鱼产卵，而注射多巴胺的受体拮抗剂能显著增强GnRH的作用，使GtH大量释放并诱导产卵。一些鳅科和鲑鳟鱼类，多巴胺抑制GtH释放的作用相对较弱。注射高剂量的GnRH有可能克服多巴胺的抑制作用，使脑垂体释放足够量的GtH并诱导产卵；给它们注射多巴胺受体拮抗剂亦能显著
6、增强GnRH的作用，并大大缩短注射后效应时间。最近国外学者报导在大西洋绒须石首鱼(鲈形目石首鱼科)未能证明多巴胺有抑制GtH释放的作用，他们给鱼注射多种多巴胺的激动剂和拮抗剂，都没有影响GtH的释放或者GnRH的作用。在鲈形目的其他鱼类，多巴胺抑制GtH释放的作用是否都很弱或者不存在，还有待进一步研究。总的看来，鱼类GtH分泌活动的神经内分泌调节机理在长期进化过程中发生某些变异，而导致一些种族特异性，是可能存在的。 2使用高活性的GnRH类似物和多巴胺拮抗剂诱导养殖鱼类产卵 根据鱼类GtH分泌活动主要受到GnRH的刺激作用和多巴胺的抑制作用所调控的理论，我们通过一系列试验证明，GnRH类似物和
7、多巴胺拮抗剂的协同作用能在短时间内(几个小时)刺激脑垂体大量释放GtH，并且十分有效的诱导性腺发育成熟的亲鱼产卵。这种由GnRH类似物和多巴胺拮抗剂组成的催产剂符合鱼类生殖生理的要求，促使鱼类脑垂体分泌自身的GtH达到产卵的需求，是一种新型的比较理想的催产剂。 为提高新型鱼类催产剂的效能，应选用高活性的GnRH类似物和多巴胺拮抗剂。目前普遍使用的GnRH类似物是一种哺乳类GnRH类似物，即LHRH-A，它是一个9肽化合物，分子结构是：焦谷一组一色一丝一酪一D丙一亮一精一脯一乙酰胺，即将哺乳类GnRH(亦即LHRH)10肽的第6位甘氨酸换上D-丙氨酸。并且去掉第10位甘氨酸，以增强与受体结合的亲
8、和力和抵抗酶解的能力而成为高活性类似物，用于鱼类人工催产的效果良好。我们研究表明，鲑鱼GnRH的类似物sGnRH-A，对刺激鱼类脑垂体释放GtH和诱导亲鱼产卵的活性比LHRH-A还要强几倍，它亦是一个9肽化合物，分子结构是：焦谷一组一色一丝一酪一D精一色一亮一脯一乙酰胺。目前国内还没有生产，但其应用前景广阔。虽然许多药物都能阻断多巴胺的抑制。我们通过一系列筛选试验选定多巴胺D-2型受体拮抗物DOM。它不仅对阻抑多巴胺作用的活性强和高度特异性，还不能越过血一脑屏障，因而不会产生副作用，是比较理想的鱼类催产剂成分。 由GnRH类似物(LHRH-A或sGnRH-A)和多巴胺D-2型受体拮抗剂DOM组
9、成的高活性新型鱼类催产剂在生产中推广以来，取得了很好的应用成效，完全达到我们预先为新型鱼类催产剂所确定的几个指标，即：对亲鱼的催产率高(90以上)而稳定；产卵完全而不是部分产卵；注射后到排卵的效应时间短而有规律；产出的卵能正常受精与成活；对亲鱼次年的生殖周期没有不良影响等。和传统的催产剂相比，新型催产剂的优点是：成本低；来源不受限制，可大量生产；药效稳定而容易保存；操作简单，对各种鱼类都有良好催产效果；没有副作用，显著降低亲鱼催产后的死亡率。目前，这种新型鱼类催产剂已在我国各地和世界许多国家应用，成功催产的鱼类已达到30多种。 许多海水养殖鱼类是分批多次产卵的，产卵期较长，和在短时间内一次性产
10、卵的淡水养殖鱼类不同，因此必须采用适合它们生殖生理需要的催产技术。根据对金头鲷的观察，注射到鱼体内的高活性GnRH类似物l2 h后就从血液循环中消失，而它引起的血液GtH含量升高只能维持48 h左右，这对产卵期长达数十天的海水鱼类来说是太短了。目前正在建立和采用能使GnRH类似物持续缓慢释放的技术，如将GnRH类似物和胆固醇、胆固醇一纤维素或生物可降解聚合物混合在一起制成小丸，埋植在鱼体内，使GnRH类似物缓慢释放而较长时间保持血液中较高的GtH含量，促使不同步发育的卵母细胞最后成熟。已成功地诱导一些鲑鳟鱼类、遮目鱼、尖吻鲈、金头鲷、大口黑鲈、大西洋鲱鱼和美洲西鲱等海水鱼类排卵。进一步改善和完
11、善高活性GnRH类似物缓慢而持续释放的催产技术，将是解决海水养殖鱼类人工繁殖的重要途径。 使用激素对鱼类进行人工催产，除了通过肌肉和腹腔的注射与埋植方法给药外，口服方法正在试验中。已有报导通过口腔和直肠给以GnRH类似物和多巴胺拮抗物能有效地刺激无胃的鲤科鱼类血液GtH含量升高和诱导排卵。对有胃的鱼类如鲶鱼类，口服GnRH类似物效果不明显；但如果在GnRH类似物制剂中加入乙二胺四乙酸(EDTA)或者胰蛋白酶抑制剂，口服GnRH类似物后能显著提高血液的GtH含量。进一步研究证明，GnRH及其类似物口服(通过投饵方式或者口腔灌喂)后能由鱼类的消化道吸收而进人血液循环，从而刺激脑垂体GtH细胞的分泌
12、活动。口服方法较为简便实用，但通常需要给以较高的激素剂量才能达到诱导产卵的目的，因为经过鱼类消化道只有部分激素被吸收。所以，它只适用于对一些人工操作特别敏感或容易伤害的鱼类和一些小型观赏鱼类进行人工催产。 二、胰岛素研究的进展 1869年德国的朗格汉斯(Langerhans)发现，在胰腺内除有众多的腺泡外，还散有一群群非腺泡细胞，它们在宛如大海的胰腺中，犹如点缀着星星小岛，称为胰岛。成年人胰腺中约有170万200万个胰岛。以胰尾部密度较大，每个胰岛的直径从75175m不等，总重量仅占胰腺总重量(90 g)的12。 胰岛细胞在体内究竟起什么作用，曾引起众多科学家的关注。直到1921年，加拿大的班
13、亭(Banting)和贝斯特(Best)从胰腺中分离出纯化的胰岛素后，胰岛分泌胰岛素及其与血糖的关系才大白于天下。作为治疗糖尿病的特效药胰岛素的发现在医学史上具有划时代的意义，它在千百万糖尿病人心中燃起了生命的希望。 1细胞 胰岛内有多种内分泌细胞，分泌胰岛素的细胞称为细胞。细胞约占胰岛细胞总数的6080，主要分布在岛的中心，周围围绕有A细胞、D细胞和PP细胞等内分泌细胞。细胞体积较小，马洛里(Mallory)染色胞质着橘黄色，内含大小不一的分泌颗粒，称为颗粒。免疫组化研究观察到，抗胰岛素抗体定位其内，表明颗粒是胰岛素在细胞内的贮存形式，当细胞外液葡萄糖浓度增加时，可出现细胞脱颗粒现象。细胞释
14、放的胰岛素可通过体循环、岛内细胞间的缝隙连接及岛内微血管，对人体内各种细胞、胰腺外分泌细胞及岛内相邻的内分泌细胞发挥巨大的影响。 新近资料表明，细胞除分泌胰岛素外，还合成一种叫淀粉素(amylin)的多肽。它具有抑制胰岛素分泌和拮抗胰岛素作用的生物活性，与糖尿病的发生有一定的关系。 2胰岛素的生物化学细胞首先合成的是一个大分子的前胰岛素原，以后加工成由86个氨基酸残基组成的胰岛素原。在酶的作用下，胰岛素原又进一步裂解，产生一个胰岛素分子和一段连接肽(C肽)。胰岛素是含51个氨基酸的小分子蛋白质，分子量约6000，分子中有2个肽链(A链和B链)，通过2个二硫键结合在一起。各种哺乳动物的胰岛素分子
15、的氨基酸组成虽有差异，但差异不大。因此，在治疗人胰岛素分泌不足时，可注射猪或牛的胰岛素，但长期使用也可因抗体的产生而影响治疗效果。 C肽是胰岛素生成过程中的产物，其数量与胰岛素分泌量有平行关系。C肽无胰岛素活性，但由于它的半衰期比胰岛素长，且不受胰岛素抗体或外源性注射的胰岛素的影响。临床上常测定C肽在血液中的浓度以反映细胞的分泌功能。 1965年我国生化学家首先人工合成具有高度生物活性的胰岛素，成为人类历史上第一次人工合成蛋白质的创举。近年来随着基因工程的发展。人们已能大规模生产重组人胰岛素，迄今已获得了300多种胰岛素类似物，包括不同种属动物的胰岛素、化学合成的类似物，以及多种基因工程突变的
16、类似物。其中有些类似物在速效、长效、高效等方面，具有比天然胰岛素更好的优点，展现出光明的临床应用前景。此外，把人类胰岛素的基因移植到别的生物体(如大肠杆菌)，使后者获得合成人胰岛素的能力，以生产大量人胰岛素并能代代相传的基因移植工程，也已成为科学家们攻克的目标。总之，胰岛素已成为蛋白质化学史上研究最广泛和最深入的蛋白质之一。 3胰岛素的作用及分泌调节 胰岛素是一种多功能的蛋白质激素，它对人体物质代谢有着广泛而深刻的调节作用。同时，它还是一种重要的生长调节因子，可刺激多种细胞的增殖与分化。 胰岛素对代谢的调节作用已广为人知，对糖代谢，它促进组织细胞对葡萄糖的摄取和利用，它还加速糖元的合成，抑制糖元的异生，因此具有降血糖作用，是体内唯一的降血糖激素，对于维
