伊班膦酸钠的临床应用.

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1、伊班膦酸钠的临床应用,河北医科大学生物医学工程中心,刘东刚教授,双膦酸盐与伊班膦酸钠简介,双膦酸盐分类,一代：依替膦酸二钠、氯屈膦酸二钠,二代：帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠,三代：伊班膦酸钠、唑来膦酸,焦磷酸盐和双膦酸盐的结构比较,O O O R1 O O P O P O O P C P O O O O R2 O,焦磷酸盐,双膦酸盐,双膦酸盐药物化学结构,双膦酸盐类药物作用强度比较,破骨细胞 成骨细胞 巨噬细胞 肿瘤细胞 内皮细胞,双膦酸盐作用的靶细胞,抑制肿瘤细胞的自分泌活动,双膦酸盐,促进骨的二次矿化作用，高效修复溶骨病灶,抑制肿瘤细胞对骨的黏附和侵袭,抑制破骨细胞活性,双膦酸盐的

2、生物学作用,Cancer Research,2000, 60(11):2949-2954 Cancer,2003,97(Suppl 3):840847,双膦酸盐的作用机制取决于其化学结构 不含氮的一代双膦酸盐（如依替膦酸，氯屈膦酸）被代谢成ATP类似物，从而抑制破骨细胞功能。 含氮的双膦酸盐因能抑制破骨细胞中的法尼基二膦酸合酶，可以干扰脂质粘着到调控蛋白上，进而引起破骨细胞的灭活。故其作用较不含氮双膦酸盐类药物更强。,Cancer. 2003, 97(3 Suppl):840-7. Bone. 1999, 25(1):97-106.,双膦酸盐作用机制,双膦酸盐不能被代谢，只能以原型从肾脏排泄，

3、排泄速度与肌酐清除率有关，并存在肾脏主动排泌。,J Clin Pharmacol. 2004 Sep;44(9):951-65.,口服吸收吸收率一般1%。,静脉应用40-50%分布于血液，半衰期10-60小时；其余50-60%分布于骨，半衰期明显延长。,药代动力学,主要应用于破骨细胞活性增强的相关疾病 预防和治疗恶性肿瘤骨转移引起的溶骨性破坏（高钙血症、骨痛、病理性骨折、脊髓压迫症） 预防和治疗骨质疏松症 治疗变形性骨炎(pagets病） 良性高钙血症 小儿成骨不全,双膦酸盐的适应症,禁忌 对本品及辅料或其他双膦酸盐过敏者禁用，未纠正的低血钙者禁用 。 合并用药 本品不应与含钙溶液混合使用。

4、同时给予氨基糖苷类药物需谨慎。 与常用抗癌药物、利尿剂、抗生素和镇痛药物合用，没有发现明显相互作用。,禁忌与合并用药,伊班膦酸钠临床前研究,伊班膦酸钠实验室资料,伊班膦酸钠可以抑制骨基质金属蛋白酶的活性，进而抑制骨溶解过程。实验表明伊班膦酸钠可以抑制MMP3、MMP12、MMP13和MMP20等的活性。 Anticancer Drugs.2002,13(13):245-254 伊班膦酸钠可以抑制肿瘤细胞的内分泌活动，实验表明伊班膦酸钠可以抑制PTHrP 、VEGF的分泌及其活性。 Ann Oncol,2003,14(7):1468-1476,Dr Dumon：伊班膦酸钠通过抑制细胞繁殖和诱导凋

5、亡 等机制（Mevalonate pathway、Caspase-3 enzyme） 能显著抑制PC-3癌细胞生长。 Eur Urol 2004,45(4):521-528 Hiraga T等，伊班膦酸钠诱导转移至骨的人类MDA-MB-231乳腺癌细胞凋亡。 Cancer Res.2001,61(11):4418-4424,Fournier P等伊班膦酸钠诱导内皮细胞凋亡并抑制血管形成。 Cancer Res.2002.62(22):6538-6544 伊班膦酸钠能抑制乳腺癌细胞和前列腺癌细胞对骨质的粘附和浸袭作用，即抑制了骨转移形成的早期过程。 Cancer Res. 2000,60(11)

6、:2949-2954,诱导细胞凋亡,Neader M 等 动物模型：人乳腺癌MDA-MB-231细胞经股动脉注入形成股骨远端与胫骨近端多发生性骨转移，成功率95-100%，并不伴有其他部位的病损。 未经处理：癌细胞植入18天后，溶骨病灶生长速度4.7-8.2mm2/4天。 溶骨病灶完全建立之后，采用伊班膦酸钠（10microgram/Kg）治疗：溶骨速率减至0.03mm2/4天。 当溶骨病灶6mm2时，伊班膦酸钠的治疗会产生负增长(-0.33 to -0.81 mm2/4 天)。 如果细胞植入前3天应用伊班膦酸钠：原模型成功率95-100%降至17%。 Int J Cancer. 2003 N

7、ov 10;107(3):468-77.,*P 0.05,J Int Med Res. 2010 Sep-Oct;38(5):1663-72.,伊班膦酸钠对激素和药物抵抗前列腺癌细胞 和人类乳腺癌细胞诱导凋亡及细胞毒性作用,*P 0.05,诱导前列腺癌细胞DU-145或乳腺癌细胞MCF-7凋亡,*P 0.05,J Int Med Res. 2010 Sep-Oct;38(5):1663-72.,*P 0.05,J Int Med Res. 2010 Sep-Oct;38(5):1663-72.,伊班膦酸钠对半胱天冬酶 3/7活性的作用,*P 0.05,伊班膦酸钠+化疗药物,伊班膦酸钠能增强细胞

8、毒化疗药物（如紫杉醇类）的作用。与化疗合用具有相得益彰的作用。,Int J Cancer.1999,83(10):263-269,伊班膦酸钠在肿瘤领域中的应用,伊班膦酸钠治疗高钙血症,多中心、开放、随机对照临床试验: 72例恶性肿瘤高钙血症患者随机分组 伊班膦酸钠组（n=37）：2或4mg伊班膦酸钠静滴 帕米膦酸钠组（n=35）：15、30、60或90mg帕米膦酸钠静滴。,Support Care Cancer.2003, (11):539-47.,艾本与化疗结合治疗多发性骨髓瘤,50例多发性骨髓瘤患者，随机分组， 化疗组(n=25)：长春新碱+阿霉素+地塞米松方案 艾本联合组(n=25)：化

9、疗+艾本4mg静滴(化疗前2天应用艾本),4周为一个周期，治疗4个周期。,KPS评分单纯化疗组18例患者增加20分，联合化疗组23例增加20分,临床荟萃.2007,22(24):1790-1.,两组止痛疗效差异显著,P0.05,与放疗结合治疗溶骨性、混合性及硬化性骨转移(骨痛评分),p0.001,52名骨转移患者根据疾病性质分为三组，给予放疗和伊班膦酸钠 治疗10个月骨痛评分：,Clin Exp Metastasis. 2007;24(3):169-78.,与放疗结合治疗溶骨性、混合性及硬化性骨转移(鸦片消耗百分率),Clin Exp Metastasis. 2007;24(3):169-78

10、.,p0.001,Clin Exp Metastasis. 2007;24(3):169-78.,溶骨组骨密度增加到疗前的三倍，混合组增加两倍,与放疗结合治疗溶骨性、混合性及硬化性骨转移(骨密度),p0.05,伊班膦酸治疗乳腺癌骨骼并发症,466名乳腺癌患者，随机分为2mg、6mg伊班膦酸钠或安慰剂，每4周一次，连续2年。,Ann Ocol 2003,14(9):1399-1405,Ann Ocol 2003,14(9):1399-1405 Semin Oncol 2004，31:67-72,伊班膦酸钠降低乳腺癌患者骨转移痛,伊班膦酸钠与唑来膦酸抑制作用比较,乳腺癌骨转移患者随机接受每日伊班膦

11、酸钠 50mg 口服 (n = 137) 或唑来膦酸4 mg 、每4周一次静脉滴注 (n = 138) 。12周时， 两组患者骨吸收指标降低水平相当(P 0.05)。,Oncologist 2006;11(Suppl 1):27-33,两组患者血清I型胶原蛋白C端肽(S-CTX)的改变,预防芳香化酶抑制剂引起的骨质疏松症,结论：伊班膦酸钠可增加骨密度，使骨转换正常. Clin Cancer Res. 2008 Oct 1;14(19):6336-42,P 0.01,P 0.01,131例乳腺癌术后服用芳香化酶抑制剂阿那曲唑1mg/天的绝经后妇女，其中50例已出现全髋或腰椎骨量减少。随机接受口服

12、150mg/月伊班膦酸钠或安慰剂治疗。治疗时长2年。,伊班膦酸钠治疗肺癌骨转移痛,结果： 伊班膦酸钠纠正高钙血症疗效显著并持续有效(P0.03)。 整个观察期内，5例（16%）降低了止痛药物使用剂量，19例（59%）剂量维持不变。 16例（50%）溶骨病灶数量维持不变。,Anticancer Res. 2006;26(4B):3133-6.,32例新诊断为非小细胞肺癌IV期的患者（腺癌14例、鳞癌14例、大细胞癌4例，其中7例合并高血钙），伊班膦酸钠4mg 、20分钟快速静滴(250ml），每34周一次，连续4 24月。,伊班膦酸钠治疗肺癌骨转移,64例肺癌患者： 化疗组(n=26)：采用长春

13、瑞宾或吉西他滨+顺铂方案 联合组(n=38)：化疗+伊班膦酸钠4mg静滴（化疗结束后第1天应用），每4周重复一个周期,治疗4个周期。,中国癌症杂志. 2008, 18(11):847-9.,两组患者疗前疗后血肌酐水平差异不显著（ P0.05 ），患者耐药性良好。,（P0.01）,伊班膦酸钠降低结肠癌患者骨骼事件,安慰剂 伊班膦酸 p-值 骨骼事件发生率 78% 39% p=0.019 骨骼事件/年 3.14 2.36 p=0.018 第一次骨骼事件发生时间 93天 279天 p=0.009 发生骨损害时间 81天 214天 p=0.018,Eur J Cancer Care (Engl). 2

14、007;16(6):539-42.,73例结肠癌患者，随机接受6mg伊班膦酸或安慰剂静脉治疗,3-4周一次。结果：伊班膦酸可有效降低骨骼患病几率，减少骨骼事件发生，推迟第一次骨骼事件发生时间。,艾本与放疗治疗恶性肿瘤骨转移,中国肿瘤临床2004;31(7):398-401.,P0.05,P0.05,80例恶性肿瘤局限性骨转移患者（乳腺癌、肺癌、前列腺癌、鼻咽癌、食管癌、直肠癌），随机分为两组，治疗组40例: 艾本静脉滴注+局部放疗；对照组40例:只采用局部放疗,观察期一年。,中国肿瘤临床2004;31(7):398-401.,艾本与放疗治疗恶性肿瘤骨转移,P0.05,P0.001,艾本联合化疗

15、治疗骨转移,化疗组(n=40)：单纯化疗 艾本联合组(n=40)：化疗+艾本4mg 静滴，每3-4周重复1个周期，治疗2个周期。,第三军医大学学报.2006, 28(l8): 1903-5.,两组各指标差异显著 ( P0.05 ),80例恶性肿瘤骨转移患者（肺癌、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、食管癌、大肠癌）随机分组：,伊班膦酸较帕米磷酸和唑来膦酸有更好的安全性资料，不损害肾功能，采用负荷剂量，即6 mg /d，连续3天， 6mg/d连续使用3天每，4周1次，可使骨痛患者的疼痛分值迅速降低，甚至对鸦片抵抗的骨痛依然有效。,Ther Clin Risk Manag,2008,4(2): 453458 memo ,2009, 2(3):161165 The Oncologist. 2006, 11( suppl_1)27-33.,负荷剂量的