肿瘤靶向治疗PPT

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1、生物治疗新热点肿瘤的分子靶向治疗,肿瘤治疗发展趋势,多学科综合治疗； 生物治疗成为必要的手段之一； 靶向治疗成为生物治疗的新热点。,分子靶向治疗(Molecular Targeted Therapy),利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异,采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点,特异性地抑制肿瘤细胞的生长,促使肿瘤细胞凋亡。,分子靶向治疗(Molecular Targeted Therapy),是指“针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段”; 其作用靶点可以是细胞表面的生长因子受体或细胞内信号传导通道中重要的酶或蛋白质;

2、 广义的分子靶点则包括参与肿瘤细胞分化、周期、凋亡、迁移、浸润、淋巴转移、全身转移等过程的、从DNA到蛋白酶水平的任何亚细胞分子。,肿瘤研究的深入,肿瘤细胞信号传导途径 肿瘤细胞内部的癌基因和抑癌基因的 相互作用 肿瘤微环境改变的影响,影响癌细胞的生存的因素,癌基因和抑癌基因网络决定癌细胞增殖或死亡。 癌细胞增殖或死亡与否又受诸如DNA损伤、肿瘤微环境和应急信号等影响。 干细胞类似特性的癌细胞亚群在启动肿瘤发生过程中可能起关键作用。,理想的靶向肿瘤的候选药,能特异性靶向肿瘤组织，最好能主动寻找到原发灶及转移灶； 不影响正常组织及正常细胞； 既能杀灭肿瘤细胞，也能杀灭肿瘤干细胞； 能进入肿瘤组织

3、内部； 无免疫障碍；,分子靶向治疗的靶点,细胞受体 信号转导 细胞周期 血管生成,分子靶向药物的分类,按药物分子大小分类： 1、大分子单克隆抗体类 作用机理：药物作用于细胞膜外，与生长因子竞争结合受体，阻断信号传导。 Rituximab Trastuzumab Gemtuzumab ozogamicin Alemtuzumzb Mabthera Herceptin Mylotarg Campath 美罗华 赫赛汀 麦罗塔 坎帕斯 2、小分子化合物类 作用机理：药物作用于细胞膜内，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻断信号传导。 Imatinib Gefitinib Bevacizumb Cetuximab

4、 Glivec Iressa Arastin Erbitux 格列卫 易瑞沙 阿瓦斯汀 埃比特斯,分子靶向药物的分类,按药物作用靶点和性质分类： 小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂： Iressa、Tarceva 抗EGFR的单抗： Erbitux 抗HER-2的单抗： Herceptin Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂： Glivec 血管内皮生长因子受体抑制剂： Avastin 抗 CD20的单抗： Mebthera IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541 mTOR激酶抑制剂：CCI-779 泛素-蛋白酶体抑制剂：Bortezomib 其他,分子靶向药物的特点,具有非细胞毒性和靶

5、向性； 具有调节作用和细胞稳定性作用； 临床研究中不一定非达到剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）； 毒性的作用范围和临床表现与细胞毒性（cytotoxic）药物有很大的区别； 与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好的效果等等。,分子靶向药物的临床应用,小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 抗EGFR的单抗 抗HER-2的单抗 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂 血管内皮生长因子受体抑制剂 抗 CD20的单抗 泛素-蛋白酶体抑制剂,小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,作用机制：竞争性结合于细胞表面的EGFR-TK催化区域Mg-ATP结 合位点上，截断EGFR生成信号传递至细胞内，从而

6、遏 制细胞的异常增生和转移。 临床疗效： Iressa：适用于铂类、泰素帝等化疗失败的NSCLC。 客观缓解率 12-18% 维持有效时间 3.2个月 中位生存时间 6.5-7.6个月 Tarceva：单药治疗局部晚期、转移性NSCLC。 中位生存期 6.7个月 副作用： Iressa皮疹、腹泻、间质性肺病,表皮生长因子受体（EGFR）,ErbB 家族成员之一。 EGFR由细胞外区、跨膜区和细胞内区构成，通过细胞外区结合配体（如 EGF、TGF-和 HBEGF）而被激活。配体与EGFR结合导致细胞内区的自动磷酸化，以及细胞内酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分子（包括

7、 Src2、GRB2、SH3和 SOS）的激活。由上述受体配体复合物介导的下游信号导致不同信号通路的激活。,抗EGFR的单抗（ Erbitux）,作用机制：特异性与表皮生长因子受体（EGFR,HER1,c-ErbB-1） 结合，竞争性抑制表皮生长因子与该受体的结合，阻 止相应酪氨酸激酶磷酸化后的信号传导过程，从而抑 制细胞生长，诱导凋亡。 抑制基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的活性。 临床疗效：适用转移性大肠癌。 与依立替康合用治疗其他化疗失败的晚期大肠癌， 肿瘤缓解率 22.9%，肿瘤进展延迟 4.1个月。 依立替康已治疗失败，可单独使用， 肿瘤反应率 10.8%，肿瘤进展延迟 1.5个月。

8、 副作用： 过敏反应、呼吸困难、低血压。,抗HER-2的单抗（ Herceptin ）,作用机制：与HER-2受体结合，抑制细胞生长信号传递通路； 加速HER-2受体降解，使HER-2受体表达下调； 在PBMC存在时，对肿瘤细胞株可介导抗体依赖 的细胞毒作用，杀伤靶细胞；抑制血管内皮生长 因子的生成，阻断肿瘤内血管组织的生长。 临床疗效：适用转移性乳腺癌。 单药治疗化疗失败的转移性乳腺癌， 肿瘤缓解率 15%，中位缓解期 9.1个月， 中位存活期 13个月，中位疾病进展时间 3.1个月， 中位治疗失败时间 2.4个月。 副作用： 心脏毒性。,Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制（ Glivec ）,作

9、用机制：特异性抑制V-ab1的表达及bcr-ab1细胞的增殖； 是PDGF-R和SCF受体c-Kit的强抑制剂， 能抑制PDGF和SCF介导的生化反应。 临床疗效：适用慢性髓细胞白血病，急性淋巴细胞白血病， 恶性胃肠道间质瘤。 83例干扰素耐药/不耐药的CML 慢性期患者观察 140mg，d1 治疗的全部73例获得完全血液学缓解 300-600mg,d1治疗，54%（29/54）有细胞遗传学缓解 副作用：皮疹、腹泻。,血管内皮生长因子受体抑制剂（Avastin）,作用机制：与血管内皮生长因子结合，阻止新生血管形成。 临床疗效：适用转移性大肠癌一线治疗。 与化疗药物合用，增强化疗效果。 中位生存

10、期 20.3个月（与单纯化疗组比较提高4.7个月） 中位无进展生存期 10.6个月（与单纯化疗组比较提高4.2个月） 总反应率 45% （与单纯化疗组比较提高10%） 副作用：胃肠穿孔、出血、心衰。,抗 CD20的单抗(Mebthera),作用机制：激活补体介导的溶解及参与抗体依赖细胞 介导的细胞毒作用，有效杀灭CD20阳性的 B淋巴瘤细胞；增加化疗药物，如CDDP、 VP-16的细胞毒作用并诱导凋亡。 临床疗效：适用难治/复发的滤泡型B细胞NHL，弥漫 性大B细胞型NHL。 单药治疗37例多次化疗后复发的CD20阳性滤泡型B细 胞NHL，17例（46%）缓解，17例平均缓解期为10.2 个月

11、，其中5例超过20个月。 副作用：过敏反应。,泛素-蛋白酶体抑制剂（Bortezomib),作用机制：对癌细胞有细胞毒性，延迟肿瘤生 长的作用。 临床疗效：适用难治/复发的多发性骨髓瘤。 单药治疗202例化疗无效的多发性骨髓瘤， 28% 对治疗有反应 ，中位有效时间 365天。 副作用：疲劳、恶性、腹泻。,分子靶向药物的发展方向多靶点联合阻断,分子靶向药物与非小细胞肺癌,EGFR家族抑制剂 EGFR酪氨酸激酶抑制剂 吉非替尼(gefitinib,ZD-1839,商品名Iressa) Erlotinib(OSI-774,商品名Tarceva) EGFR家族单克隆抗体 Cetuximab(IMC-

12、C225,Erbitux) Transtuzumab(商品名Herceptin,赫赛汀),分子靶向药物与非小细胞肺癌,抗血管生成药物 基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂 Marismatat(BB-2516,TA-2516) Prinomastat(AG-3340) VEGF抑制剂 Bevacizumab(商品名Avastin) ZD-6474 内皮抑制素(Endostatin) 其他抗血管生成药物 沙利度胺(thalidomide,反应停),分子靶向药物与非小细胞肺癌,选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂 塞来昔布(celecoxib,商品名:西乐葆) 法尼基转移酶抑制剂(FTIs) Tipi

13、farnib(R-155777,商品名:Zarnestra) Lonafarnib(SCH-66336,商品名:Sarasar) 反义寡核苷酸 ISIS-3521,EGFR家族抑制剂,表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)家族包括EGFR(ErbB1), HER2/neu(ErbB2), ErbB3, ErbB4。 EGFR被激活后可导致细胞增殖和血管生成,并通过信号传导使细胞生长失控。 在NSCLC中,有40%80%的患者表现为EGFR高表达,同时还有EGFR家族其他成员和不同配体的程度不一的表达。,EGFR在人类癌症中所扮演的角色,E

14、GFR 调节肿瘤细胞的细胞周期进程、修复和存活，并与肿瘤的转移有关。 特定的配体（如表皮生长因子/EGF 、 a转化生长因子/ TGF -a）与EGFR结合后可激活受体并触发信号传导级联反应从而影响细胞增殖。 许多人类癌症的癌细胞表面表达EGFR。 阻断EGFR 可能抑制EGFR表达阳性肿瘤的生长或进展。 正常细胞表面也存在EGFR的表达。,EGFR 在特定人类癌症中的表达情况,Salomon (1995); Chow (1997),31-48%,膀胱癌,Salomon (1995); Watanabe (1996);Rieske (1998),40-63%,神经胶质瘤,Bartlett (1

15、996); Fischer-Colbrie (1997),35-70%,卵巢癌,Klijn (1992); Bucci (1997);Walker (1999),14-91%,乳腺癌,Salomon (1995); Yoshida (1997),50-90%,肾癌,Fujino (1996); Fontanini (1998),40-90%,非小细胞肺癌,Salomon (1995); Uegaki (1997),30-95%,胰腺癌,Salomon (1995); Grandis (1996),95-100%,头颈部肿瘤,Salomon (1995); Messa (1998),72-82%,结直肠癌,参考文献,肿瘤的 EGFR 表达百分比,肿瘤类型,EGFR在肿瘤细胞的生长、修复和存活、血管生成、侵袭和转移中扮演了重要的角色。 EGFR在人类肿瘤中有很高的表达率，并与预后不良、生存降低和/或转移增加有关。 EGFR 阻断剂的作用原理是：,EGFR 总结,阻断磷酸化和信号传导 导致多种抗肿瘤机制 增强放化疗的抗肿瘤效应,EGFR酪氨酸激酶抑制剂,吉非替尼(gefitinib,ZD-1839, Iressa),口服的选择性EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂 200