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1、1,妊娠期肝内胆汁淤积症,2,定 义,妊娠期肝内胆汁淤积症(Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy, ICP )是一种妊娠期特殊疾病,多发生在 妊娠晚期,临床上以皮肤瘙痒、黄疸和胆汁淤积为特征,3,4,incidence,North America：1-2 Italy： 1% Sweden and Chile：4 Paternoster, 2002；Reyes, 1997,5,incidence,上海1996年的发生率：4.4% 我院19992001年住院孕产妇构成：8.0,6,命 名,妊娠期复发性黄疸 妊娠期肝功能障碍 妊娠期良性胆汁淤积症 产科胆汁淤积病
2、 妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）,7,病 因,ICP病因尚不清楚 雌激素影响 遗传易感性 环境因素 其它因素,8,双胎发病率单胎 与口服避孕药引起的胆汁淤积症相类似 有ICP病史的妇女口服避孕药时更易引起胆 汁淤积 ICP多发生在妊娠中、晚期 动物实验,1、雌激素水平增高,9,2、遗传因素,有报道一家庭六代中有五代出现ICP 南美的智利，北欧的瑞典、芬兰为高发区， 智利印第安混血儿白种人 Mella等报道在HLA-DRB10412 、HLA-DR6等位基因上ICP组出现频率高于正常组 Emmannel、Gendrot、Elorranta等提出MDR3、BSEP、PGY3基因缺陷与ICP的相关性
3、 Savander等（荷兰）排除了BSEP、MDR3、FIC1基因与ICP的相关性,10, 肝结构完整，肝细胞无明显炎症或变性 肝小叶中央区胆小管内胆栓形成 胆小管直径轻度扩张或正常 毛细胆管有不同程度的扩张 毛细胆管微绒毛扭曲、水肿或消失,病理变化,11,病理变化, 绒毛板及羊膜有胆盐沉积 滋养细胞肿胀，细胞增多 绒毛基质水肿，间隙狭窄 血管基底膜纤维素沉积 绒毛血管扩张，淤血,12,胎儿风险的病理生理基础,高浓度胆汁酸减少胎盘血流灌注量-绒毛间隙狭窄 血液和羊水高浓度胆汁酸刺激胎盘绒毛血管及脐血管收缩 高浓度胆汁酸及胆红素直接细胞毒作用,Sopulveda W H，Gonzalez C，C
4、ruzm A，eta1Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，1991，42(3)：211215 Mullally BA，Hansen WFObstet Gynecol Surv.2002，57(1)：47 Smolarczyk R，Wojcicka-Jagodzinska J，Piekarski P，et a1 Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2000，89：35 Williamson C，Gorelik J，Eaton BM，et a1Clin Sci，2001，100(4)：363,13,临床表现,14,皮肤瘙痒,首发症状(发生
5、率约1/32/3) 孕30周左右出现 瘙痒特征 产后迅速消退(12天，7天) 与病情严重程度的相关性,15,黄 疸,发生率约1050% 分娩后多在一周内消失 再次妊娠时复发 与病情严重程度的相关性,16,其它症状,失眠、情绪变化 消化道症状： 脂肪吸收不良，轻微脂肪痢 影响脂溶性维生素吸收,17,体 征,黄 疸 分娩后多在一周内消失 发生率约1050% 皮肤抓痕 无急慢性肝病体征,18,实验室检查,血清总胆汁酸增高：胆酸、鹅脱氧胆酸、 脱氧胆酸、石胆酸、熊脱氧胆酸等 血清甘胆酸增高：261ug/dl(2.61mg/L) 血清胆红素正常或增高 、直接/总0.35 血清转氨酶正常或增高,19,20
6、,疾病诊断,病史 妊娠中、晚期出现瘙痒和黄疸 无明显消化道症状 血清总胆汁酸增高/甘胆酸增高 血清胆红素正常或增高 血清转氨酶正常或增高 排除其他肝脏疾病 分娩后黄疸、瘙痒迅速消退， 肝功能迅速恢复正常,21,对母儿影响,母体：精神压力 影响睡眠休息 产后出血 胎儿：胎儿窘迫 胎儿猝死 FGR 早产 胎膜早破,22,疾病严重程度判断,23,ICP的分型-轻型,符合ICP的诊断标准及以下指标 血清总胆汁酸(TBA) 100umoLL 血清总胆红素 (TBIL) 19 umoLL 直接胆红素 (DBIL)6umoLL 血清ALT250uL 血清AST250 uL,徐珊珊.实用临床医学,2006,7
7、(5):107-109,24,ICP的分型-重型,符合ICP的诊断标准及以下任何一项指标 TBA 100umoLL TBTL 19u moLL，DBIL 6umoLL ALT250UL，AST250 uL 合并双胎妊娠妊娠期高血压疾病复发性 ICP,徐珊珊.实用临床医学,2006,7(5):107-109,25,胎儿风险评估,黄疸 血清甘胆酸/总胆汁酸水平 血清胆红素、转氨酶 病程 胎动、胎心 胎儿监护、脐动脉S/D 羊水粪染(羊膜镜） 复发性ICP ICP合并高血压、双胎妊娠、糖尿病,26,处 理,药物治疗 产科处理,目的：缓解症状，恢复肝功能，降低血胆酸水平 改善妊娠结局、降低围产儿死亡率
8、,27,药物治疗,28,1、熊脱氧胆酸(优思弗),口服: 15mg/kg/d FDA妊娠期用药分类：B类 妊娠早期禁用 治疗作用和胆汁中的浓度密切相关， 而不取决于血药浓度,29,UDCA作用机制,促进胆酸排泌并抑制其重吸收 拮抗疏水性胆酸细胞毒，保护肝细胞 抑制胆固醇的合成，促进其排泌和转化 清除自由基抗氧化，抑制细胞凋亡 其他药理作用：UDCA 可重建胎盘转运胆汁酸的能力,可改善胎儿心肌功能，减少胎儿并发症 Lee W Y, et al. A rch PharmRes , 1999 , 22 (5) : 479 - 484 Serrano M A , et al. JHepatol , 1
9、998 , 28 (5) : 829 - 839,30,UDCA的疗效,自1992 年以来,国外陆续有UDCA 治疗ICP 的报道。 多数学者认为,UDCA治疗ICP有效且不良反应少。大部分 经UDCA治疗的患者,瘙痒症状及生化异常可以部分或完 全缓解，并改善胎儿预后。 Paumgartner G, Beuers U . Hepatology , 2002 , 36 (3) : 525 - 531 Alpini G, et al. Hepatology , 2002 , 35(5) : 1041 1052 Fichert P , et al. Gast roenterology , 2001
10、, 121 ( 1) :170 - 183 Rodrigues C, et al. Mol Med , 1998 ,4 (3) : 165 - 178 Mazzella G, et al. Hepatology , 2001 , 33(3) : 504 - 508,31,2、S-腺苷蛋氨酸(思美泰，SAMe),通过甲基化对雌激素代谢物起灭活作用 膜磷脂甲基化可恢复肝细胞膜结构流动性 和Na-K-ATP酶活性 通过转硫基途径提供谷胱甘肽、牛磺酸等， 促进胆酸转运，具有解毒和细胞保护作用,32,腺苷蛋氨酸对ICP的疗效和安全性,胆汁淤积的生化指标明显降低 患者瘙痒症状消失或减轻 能显著改善产妇、新
11、生儿预后，减少早产的发生 未发现药物对母儿的不良反应,33,3、地塞米松,促胎肺成熟和降低血中雌激素水平 (压制胎儿肾上腺分泌脱氢表雄酮) 用法 : 12mg/天 连服7天 思美泰+地塞米松 UDCA+地塞米松,34,4、护肝及对症治疗,门冬氨酸钾镁 复方甘草甜素（美能） 联苯双酯、护肝片 肌酐、能量合剂 维生素C、E 微量元素等,35,产科处理,加强高危门诊随访 加强胎儿监护 适时终止妊娠 加强新生儿监护 预防产后出血,36,终止妊娠时机,病情 病程 孕周？ 胎儿情况,37,急诊终止,孕周34周，血甘胆酸3000ug/dL，或出现黄疸，胆红素20umol/L 高度怀疑胎儿宫内窘迫,38,适时终止,孕周为37周，血甘胆酸1000ug/dL，限期终止妊娠,39,治疗观察,血甘胆酸1000ug/dL，肝酶正常或轻度升高，无黄疸 孕周34周，无急诊终止妊娠指征，尽可能延长孕周,40,？终止妊娠,孕周34-37周，血甘胆酸1000-3000ug/dL之间 孕周34周，血甘胆酸3000ug/dL 孕周34周，血甘胆酸1000-3000ug/dL之间 ICP合并其他产科合并症，如双胎妊娠、子痫前期、妊娠合并糖尿病等 有死胎死产史，且原因有可能为ICP，孕周？,41,谢谢,
