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1、1,质子泵抑制剂的合理使用,石金莲,通道县中医医院,2,主要内容,历史背景及研究进程,作用机制,质子泵抑制剂的药理学基础,应激性溃疡防治建议,1,4,3,2,临床使用与药物相互作用,5,6,不良反应,3,历史背景,20世纪，人们对消化性溃疡的治疗从以 外科手术减少溃疡复发，到1927年H2受体拮 抗剂的发现，虽然在治疗手段上发生了一次 重大变革，但停药后的复发率高达60%-70%， 直到80年代初以奥美拉唑为代表的质子泵抑 制剂的问世，才将溃疡病的治愈率提高了近 20%，并在酸消化性疾病中发挥了举足轻重的 作用。,4,质子泵抑制剂的发展,5,质子泵抑制剂作用机制,质子泵是胃壁细胞分泌小管膜上的
2、H+-K+-ATP酶 ，此酶能够在M1受体、H2受体和胃泌素受体的激动下被激活，进行H+-K+交换，即将为胃壁细胞外的K+转入胃壁细胞，将细胞内的H+从细胞内释放出来，形成胃酸，所以H+-K+-ATP酶 是胃酸分泌的关键和最终环节。 质子泵抑制剂通过抑制胃粘膜细胞的质子泵,从而阻止胃酸的分泌,来发挥作用。抑制胃酸的特点：对基础胃酸分泌和所有刺激物所致的胃酸分泌均有显著的抑制作用；抑酸作用强，明显优于H2受体拮抗剂；抑酸作用长，质子泵一旦失活后，其作用不能恢复，需等新的质子泵形成后才能恢复其泌酸作用。 质子泵抑制剂有独特的抗炎症作用。还具有抗幽门螺旋杆菌，PPI与抗菌药物发挥协同作用，为抗菌药物
3、发挥抗幽门螺旋杆菌作用提供较好的pH环境，从而发挥做大的杀菌效应。,6,PPI作用的靶位,器官水平：胃 细胞水平：壁细胞 亚细胞水平：分泌小管 分子水平：质子泵（H+K+-ATP酶）,7,PPI药动学特点,在低pH是不稳定。其口服剂型为凝胶包被的肠衣颗粒或肠衣片。PPI吸 收迅速，蛋白结合率高，在肝脏被细胞色素P-450系统代谢，血浆半衰 期为1-2小时，但作用的持续时间更长。对慢性肾衰和肝硬化的病人每日 给药一次不会引起药物在体内蓄积。 在细胞内需酸活化有几点很重要：这类药物应在饭前或与饭同服，因为 食物可刺激壁细胞分泌胃酸；与其他抗酸药如H2受体阻断药同服可降低 质子泵抑制剂的疗效。每天给
4、药一次稳态抑制约70%左右的质子泵大约 需2-5日。开始时增加给药次数（如每日2次）可加速达稳态抑制作用的 速度。其中药物的活性代谢物与质子泵不可逆形结合，抑制胃酸产生可 持续24-48小时或更长，直至新酶合成。 可抑制肝脏某些细胞色素P450酶的活性，因而会减少苯二氮卓类、华法 林、苯妥英和其他药物的清除，甚至会有毒性发生。,8,体内过程,体内过程参数 奥美拉唑 兰索拉唑 泮托拉唑 雷贝拉唑 埃索美拉 达峰时间（小时） 0.53.5 2 1.13.1 25 12 生物利用度（%） 60重复 85 77 52 89重复 给药后 给药后 蛋白结合率（%） 95 97 98 96.3 97 血浆半
5、衰期（小时）0.51 1.5 1.01.9 12 1.2 肾清除率（%） 77 1423 7080 90 80 乳汁排泄 有 有 有 有 有,9,质子泵抑制剂的药理作用,抑制胃酸 奥美拉唑20-40mg/d 兰索拉唑30mg/d 泮托拉唑40mg/d 雷贝拉唑10mg/d 埃索美拉唑20-40mg/d 服药一周均可抑制24小时胃酸量的90%,10,不同药物的抑酸能力,抗酸药 胃内PH大于4时间仅为4小时 H2受体拮抗剂 胃内PH大于4时间为8小时 质子泵抑制剂 胃内PH大于4时间为18小时,11,质子泵抑制剂-奥美拉唑,奥美拉唑商品名洛赛克，1988年在欧洲上市，目前已获准在50多个国家上市。
6、国内外多年临床研究证实，本品对消化性溃疡确有良好疗效，具有高效低毒、治愈率高、治愈时间短、耐受性好、病人易于接受等特点。 本品已经作为非处方药上市，是首列从处方药转为非处方药的质子泵抑制剂。 本品已列为国家基药,12,奥美拉唑-药动学,奥美拉唑是一种取代的苯并咪唑化合物，是一对活性旋光对映体的消旋物。其口服经小肠吸收，1h内起效，食物可延缓其吸收，但不影响其吸收总量。单次给药的生物利用度为35%，反复给药的生物利用度可达60%。 奥美拉唑在体内经肝细胞色素450氧化酶系催化进行代谢。其中由219催化奥美拉唑羟化生成5羟奥美拉唑为主要代谢途径,而由34催化原子氧化生成奥美拉唑砜则为补充途径。,1
7、3,埃索美拉唑-药动学,为奥美拉唑的S-异构体，由英国阿斯利康公司研发，2002年8月率先在瑞典上市。 本品具有吸收快、对剂量响应更强烈等特点。 代谢与排泄：经细胞色素P450酶系统（CYP）代谢，埃索美拉唑的大部分代谢依靠多形性的CYP2C19，生成埃索美拉唑的羟化物和去甲基代谢物，剩余部分依靠另一特殊异构体CYP3A4代谢生成埃索美拉唑砜，后者为血浆中的主要代谢物。,14,兰索拉唑-药动学,本品结构特点是侧链中导于氟元素的取代苯并咪唑化合物，使其生物利用度较奥美拉唑提高了30%以上。体内临床实验结果表明，该药疗效与奥美拉唑无显著差别。 口服生物利用度具有个体差异。健康成人空腹单次口服30m
8、g, Tmax为1.5-2.2h, Cmax为0.75mg-1.15mg/L, T1/2为1.3-1.7h。兰索拉唑在肝内被代谢为有活性的代谢产物，主要经胆汁和尿排泄，尿中测不出原形药物。服用后24小时其尿中排泄率为13.1-14.3%。兰索拉唑在体内无蓄积性,15,泮托拉唑-药动学,1994年10月由德国百克顿大药厂在南非首次上市。其特点是用药时间短，治疗胃溃疡只需要四周，治愈率比奥美拉唑高，减缓疼痛较奥美拉唑快，且副作用少。 本品具有较高的生物利用度，首次口服时即可以达到70%80%，达峰时间1小时，有效抑酸达24小时。静脉注射与口服给药的生物利用度比值为1:2。口服40mg时的tmax为
9、24小时，Cmax约为23g/ml，清除半衰期约为1.1小时。约80%的口服或静注本品的代谢物经尿中排泄，肾功能不全不影响药代动力学，肝功能不全时可延缓清除。t1/2、清除率和表观分布容积与给药剂量无关。,16,雷贝拉唑-药动学,该药是经胃后在肠道内才开始被吸收的。在20mg剂量组，血药浓度峰值是在用药后3.5小时达到的。在10mg40mg剂量范围内，血药浓度峰值和曲线下面积与剂量呈线性关系。（浓度依赖性） 口服剂中在慢性肝病患者体内，血药浓度的曲线下面积提高23倍。,17,PPI的临床应用,消化性溃疡 卓-艾（Zollinger-Ellison）综合征 胃食管反流征 上消化道出血 根除幽门螺
10、杆菌（hp）,均 与 胃 酸 相 关,质子泵抑制剂的药物相互作用： 1.抑制胃酸分泌，胃内PH值发生改变，影响其他药物吸收 2.主要通过肝药酶P450代谢，影响其他药物的代谢,18,PPIs 的临床应用,19,PPI 在特殊人群中的应用,20,PPI的临床应用,胃食管反流病（GERD）是指胃十二指肠内容物反流入食管而产生的烧心、反酸等症状，可引起反流性食管炎，以及咽喉、气道等食管以外的组织损害。 治疗目标： 减轻或消除胃食管反流的症状 预防和治疗重要并发症 防止胃食管反流的复发,21,胃食管反流病的治疗,1.生活方式改变 2.药物治疗 抑制胃酸分泌是目前治疗GERD 的基本方法。抑制胃酸的药物
11、包括H2 受体拮抗剂(H2RA) 和PPI 等。 促动力药物治疗: 在GERD 的治疗中, 促动力药可作为抑酸药物治疗的辅助用药。 3.手术和内镜治疗,22,胃食管反流病的治疗,初始治疗 PPI在疗效和症状缓解速度上的优势, 应首选标准剂量的PPI。部分患者症状控制不满意时可加大剂量。 对于NERD 患者, 应用PPI 治疗的时限尚未明确, 但已有研究资料显示其疗程应大于4 周。 GERD 的食管外症状, 如反流性咽喉炎等, 应用PPI 治疗对大部分患者有一定疗效。 维持治疗,23,病例一,患者，男性，44岁，自由职业。患者反酸，烧心6个月，通常在餐后躺在床上时发生，并常伴有异味液体流入口中。
12、晚餐后很快上床睡觉，也会出现上述症状。服用奥美拉唑20mg，早晚各1次，治疗一周，效果不佳，主要表现为反酸症状白天控制较好，但夜间仍有发生，尤其是在凌晨，夜间睡眠差。吸烟1包/天，每天晚餐时喝啤酒1瓶。既往体健。无药物过敏史。 辅助检查：胃镜检查提示轻度食管炎 诊断：反流性食管炎,治疗方案： 奥美拉唑肠溶片40mg bid po 法莫替丁20mg po qn,24,夜间酸突破（NAB）指应用质子泵抑制剂（PPIs,一般指标准剂量）的患者在夜间（2200 pm 0600 am）胃内pH 值低于4 且持续超过60 分钟的现象。 NAB的可能机制： （1）PPIs仅对壁细胞上激活的质子泵产生抑制，对
13、未激活的质子泵则无抑制作用。夜晚质子泵处于更新阶段，激活的质子泵数量较白天少，故夜间的抑酸作用较白天弱。 （2）由于饮食原因，夜间睡眠时缺少相应的食物刺激，激活的质子泵数量少，故PPI 的抑酸作用降低。 （3）组胺在夜间酸突破发生中起重要作用 （4）夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增多。,25,NAB的影响因素,1.CYP2C19 酶的基因多态性是NAB 发生的一个重要原因，直接影响PPIs 的代谢，导致血药浓度的变化 2.PPIs服用方式引起NAB 出现的时间不同 3.与幽门螺杆菌感染负相关,26,减少NAB 的方法,调整给药方式是减少NAB 的方法：一、PPIs 只有作用于食物，刺激胃壁细胞
14、处于活性状态时，才能获得最大的抑酸效应。因此PPIs 必须在餐前15 60 min服用才能理想控制胃酸。若需要大剂量PPIs 时，应每日2 次服用，服用时间在早餐和晚餐前； 二、睡前加用H2RA。胃内pH 4 的时间、时间百分比是决定质子泵抑制剂抑酸效应的关键因素。PPIs 的给药方式根据其抑酸效果，由弱至强可分为以下四种：PPI每日1 次；PPI 晨起1 次，睡前加用H2RA；PPI 每日2 次；PPI 每日2 次，睡前加用H2RA。,27,消化性溃疡,消化性溃疡（peptic ulcer,PU）泛指胃肠道粘膜在某种情况下被胃酸/胃蛋白酶的消化而造成的溃疡，可发生于食管，胃及十二指肠，也可发
15、生于胃-空肠吻合口附近，以及含有胃粘膜的Meckel憩室内。因为胃溃疡（gastric ulcer,GU）和十二指肠溃疡（duodenal ulcer，DU）最常见，故一般所谓的消化性溃疡是指GU和DU。 本病在全世界均常见，一般认为人群中约有10在其一生中患过消化性溃疡病。但在不同国家、不同地区，其发病率有较大差异。 本病可见于任何年龄，以2050岁居多，男性多于女性(25：1)，临床上十二指肠溃疡多于胃溃疡，两者之比约为3：1。,28,消化性溃疡的治疗目标,消除病因 解除症状 促进愈合 预防复发及防治并发症,消化性溃疡的治疗,一般治疗 抑酸治疗 抑酸治疗是缓解消化性溃疡病症状、愈合溃疡的最
16、主要措施。PPI是首选药物。 抗幽门螺杆菌治疗 其他药物治疗-胃黏膜保护剂,29,消化性溃疡的治疗,胃内酸度降低与溃疡愈合有直接的关系。如果抑制胃酸分泌，使胃内pH值升高3，每天维持1820 h，则可使几乎所有十二指肠溃疡在4周内愈合。 消化性溃疡病治疗通常采用标准剂量的PPI，每日1次，早餐前半小时服药。治疗十二指肠溃疡疗程为4周，胃溃疡为68周，通常内镜下溃疡愈合率均在90以上。 新一代的PPI抑酸作用更强，缓解腹痛等症状更为迅速。,30,HP根除适应症,幽门螺杆菌依靠毒力因子的作用，在胃黏膜上皮定植，诱发局部炎性反应和免疫反应，损害黏膜的防御修复机制，同时也可通过侵袭因素的增强而致病。,幽门螺杆菌,消化性溃疡 早期胃癌术后 胃MALT淋巴瘤 慢性胃炎伴胃黏膜萎缩，糜烂,31,根除幽门螺杆菌的一线方案,1.PPI/ RBC(标准剂量) + A(1
