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1、共生菌与免疫,Vocabulary,SFB, Segmented filamentous bacteria 分节丝状菌 polysaccharide A (PSA) 多聚糖 A polysaccharide A (PSA)+ Bacteroides fragilis-产生多聚糖A的脆弱拟杆菌 Clostridium spp. clusters IV and XIVa，梭状芽胞杆菌 IV and XIVa SCFA , short-chain fatty acid , 短链脂肪酸 REGIII, regenerating islet-derived protein 3 ILC3s, group
2、3 innate lymphoid cells ，第三组固有淋巴样细胞 TSLP, thymic stromal lymphopoietin，胸腺基质淋巴细胞生成素 MALT /MIS, Mucosa-associated lymphoid tissue, 粘膜相关淋巴组织,粘膜相关淋巴组织Mucosa-associated lymphoid tissue,呼吸道，肠道，及泌尿生殖道黏膜固有层和上皮细胞下散在的无被膜淋巴组织，以及某些带有生发中心的，器官化的淋巴组织，如扁桃体，小肠的派氏集合淋巴结（Peyers patch)、阑尾等。,粘膜相关淋巴组织Mucosa-associated lym
3、phoid tissue,MALT(MIS)是保护粘膜的特有免疫系统。虽然淋巴样组织或细胞分布在粘膜的不同部位，却有相似的结构和功能。MALT是体内最大的淋巴器官系统，在成人MALT的淋巴细胞占全身淋巴细胞总数的3/4。,(1) 表面积大: (2) 屏障薄且通透性强 皮肤 2 m2 (3) 常暴露在外源性物质之下(食物, 花粉) 肺部 140 m2 (4) 肠道寄生大量共生菌（1014） 消化道 400 m2,Effector Site,Inductive Site,器官化淋巴组织： -派氏集合淋巴结：小肠 -孤立淋巴滤泡：小肠和大肠，直肠 -肠系膜淋巴结：T细胞区和淋巴滤泡 -阑尾 弥散淋巴
4、细胞： -上皮内淋巴细胞（IEL） -固有层淋巴细胞（LPL）,GALT,GALT Architecture,派氏集合淋巴结主要分布在小肠，类似结构分布在阑尾与其余消化道和呼吸道部位。,Lamina Propria,接触抗原的特点,系统免疫系统 主要是无菌环境，对微生物入侵发生强烈应答。 粘膜免疫系统 常与外来抗原接触 无害抗原：低应答，免疫耐受 - 共生菌 (1 x 10 14) - 食物或其它无害抗原 有害抗原（病原体）： 有效免疫应答,特有的摄取抗原方式-M细胞 (microfold cells),基底面向内折叠，形成口袋状 口袋里包含有T细胞, B细胞, DC, 以及巨噬细胞 腔面的抗
5、原由M细胞摄取，经穿越细胞，转运到基底面，释放到细胞外 APCs 细胞摄取抗原并活化T细胞 或迁移至肠系膜淋巴结,粘膜免疫抗原摄取特点,M细胞缺乏微绒毛 其表面无粘液覆盖 可直接与肠道抗原接触 也是某些病原体在GALT的入侵途径（如沙门氏均属，志贺氏杆菌）,肠道粘膜M细胞摄取和转运抗原,DC跨越上皮屏障摄取抗原,物理屏障功能,1. 粘液层 杯状细胞产生粘液，形成覆盖在消化道上皮细胞的一个厚凝胶状的粘液层，使肠道微生物难以接近肠上皮细胞 。 - 病原体被捕获在粘液层中，随蠕动或纤毛运动而被排除。 - 粘液层还是分泌型IgA贮存库。,物理屏障功能,2.上皮细胞屏障： 紧密连接 - 阻止病原体和大分
6、子通过。,紧 密 连 接,化学屏障功能-抗菌分子：,（1）转铁蛋白 竞争性结合铁，抑制细菌生长； （2）溶酶体酶 水解革兰氏阳性细菌的细胞壁； （3）防御素（defension, ） 30-40个氨基酸肽，破坏细菌和真菌细胞膜，导致溶菌。 为AMP（抗菌肽）的一种 共生菌持续刺激黏膜免疫系统，可诱生共生菌特异性Th1和Th17细胞，通过产生IL-22而促进抗菌肽产生，限制共生菌穿越上皮屏障（见slide63: MIS对共生菌的低应答） 固有淋巴样细胞ILC3也可以产生IL-22。,生物屏障功能-共生菌,100 trillion（万亿） 种共生菌，表达的基因数至少为宿主基因的十倍。 生理作用：
7、提供酶参与食物消化； 吸收钙、镁、铁等离子；降解毒素； 产生机体所需辅助因子（如维生素K1、B1、B2、B6、B12、泛酸、叶酸和短链脂肪酸）； 参与免疫系统发育和功能，并与免疫系统协同发挥作用 。,菌群失调导致血性腹泻,生物屏障功能-共生菌,100 trillion（万亿） 种共生菌，表达的基因数至少为宿主基因的十倍。 生理作用： 提供酶参与食物消化； 吸收钙、镁、铁等离子；降解毒素； 产生机体所需辅助因子（如维生素K1、B1、B2、B6、B12、泛酸、叶酸和短链脂肪酸）； 参与免疫系统发育和功能，并与免疫系统协同发挥作用 。,参与粘膜免疫的淋巴细胞,A型T细胞: 传统的abT细胞，包括CD
8、4+T 和 CD8+T细胞，主要分布在粘膜固有层。 B型T细胞: 主要分布于上皮，与不同配体结合（如MIC-A, MIC-B）。 - gdT细胞: CD8(aa) +，CD4-CD8- （少量） - abT细胞: CD8(aa)+ ， CD4-CD8-（少量）,上皮内淋巴细胞（IEL）特征,弥散在大、小肠粘膜上皮细胞间，约1个IEL/20个上皮细胞。 80% T细胞是CD8+T细胞。A型和B型IEL几乎各占一半。 IEL的多样性有限。 其增殖和产生CK能力较弱， 防止有害炎症。 B型IEL识别自身应激抗原（MIC-A， MIC-B），诱导损伤上皮细胞凋亡。,上皮内淋巴细胞的功能,为肠道第一防御
9、线的免疫细胞 主要为胞毒活性，杀伤感染上皮细胞（A型IEL） 释放细胞因子（IFN-g, TNF-a)，参与抗感染 调节上皮细胞的动态更新，维持粘膜屏障完整性（B型IEL） 免疫调节，参与口服耐受。,固有层淋巴细胞（LPL）的特征,LPL弥散在肠粘膜固有层（粘膜上皮细胞和粘膜肌层之间的一层结缔组织）中。 多数LPL为CD4 +T细胞（A型），包括(95% CD45RO+，Th1, Th2, Th17, Treg)。 其对丝裂原或特异性抗原的增殖能力有限。 Th细胞可辅助B细胞产生IgA；Th17抵御胞外菌和真菌感染；Treg维持MIS对无害抗原的低应答。 CD8+T细胞：杀伤活性，产生CK，参
10、与炎症反应和抵御病原体感染。,持续生理性炎症状态,对大量无害抗原产生持续性和限制性低应答；而局部占优势的负调控机制（耐受型DC, Treg)可阻止粘膜免疫应答失控。,黏膜固有免疫细胞,黏膜上皮细胞：抗原提呈，产生多种细胞因子（促炎和免疫调节），分泌抗菌肽和溶菌酶。 巨噬细胞：吞噬和杀伤，产生IL-10 树突状细胞:抗原提呈和免疫耐受 固有淋巴样细胞(ILC):产生IL-22诱生防御素（抗菌肽）,黏膜固有免疫细胞-树突状细胞,（1）黏膜及淋巴组织内的DC： 黏膜下DC多为CD11b+CD8-并表达CCR6，静止状态下，此类DC摄取抗原后可产生IL-10，从而防止T细胞致敏并分化为炎性T细胞。 致
11、病菌感染时，覆盖Peryer集合淋巴结的FAE （follicle-associated epithelium）分泌CCL20（CCR6的配体）和CCL9（CCR1的配体)，可将DC募集至M细胞附近，后者将抗原转递给DC，装载抗原的DC迁移至集合淋巴结T细胞区，将抗原提呈给特异性T细胞。,29,30,黏膜固有免疫细胞-树突状细胞,（2）黏膜固有层DC： 多表达CD103, 其功能为：摄取抗原后即离开黏膜而迁移至系膜淋巴结T细胞区，诱导初始T细胞分化为效应细胞，并获得肠道归巢能力；对炎性刺激低反应，可产生IL-10、TGF-和视黄酸，促进Foxp3+iTreg细胞产生； 来源于上皮细胞及基质细胞
12、的胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）、视黄酸、TGF-、吲哚胺双加氧酶（IDO）、PGE2等可促进CD103+DC的抑炎效应，从而参与维持肠道黏膜免疫系统对食物和共生菌等无害抗原的耐受 (见slide49)。,黏膜固有免疫细胞-固有淋巴样细胞（ILC）,是来源于骨髓淋巴细胞前体、不表达特异抗原受体、具有固有免疫功能的淋巴细胞。 有3组ILC，其中第三组为淋巴组织诱导细胞 (LTi)，主要分布于肠黏膜固有层， 其生物学特征：表达RORt和NKp44；可产生大量IL-22和IL-17A，其中IL-22在维持上皮组织稳态、诱生防御素及抗枸橼酸
13、杆菌感染中起重要作用。,共生菌VS免疫系统,共生菌对免疫系统的影响（关键词：低，稳） MALT对共生菌的低应答（ 关键词：低，否）,Regulation of the Immune System by the Resident Intestinal Bacteria,Gastroenterology 2014;146:14771488,Nobuhiko Kamada,Gabriel Nez,Role of the gut microbiota in immunity and inflammatory disease NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 13 |
14、 MAY 2013 | 321,Technical approach to characterizing both the composition and function of the gut microbiome.,共生菌分类,Proteobacteria(变形菌门)： -变形菌：肠杆菌科(Enterobacteraceae) ； -变形菌：螺杆菌属 (Helicobacter)； Firmicutes(厚壁菌门)： 芽孢杆菌纲：肠球菌属(Enterococcus) 、乳杆菌属(Lactobacillus) 和链球菌属(Streptococcus) ；-NKp46+ILC 梭菌纲：梭菌属(
15、Clostridium) , Clostridium spp. clusters IV and XIVa -Treg； Bacteroidetes(拟杆菌门)：拟杆菌属(Bacteroides), polysaccharide A (PSA)+ Bacteroides fragilis -Treg Segmented filamentous bacteria (SFB) -Th17 Fusobacria(梭杆菌门)：梭杆菌属(Fusobacterium)*2011-2014热门； Actinobacteria(放线菌门)： 双歧杆菌属(Bifidobacterium)-Tr1；,Specifi
16、c microbiota induces development of T cells,The gut microbiota-mediated development of the intestinal immune system,1.参与免疫系统发育,无菌小鼠特征 -外周淋巴器官（包括黏膜免疫器官）体积缩小、缺乏生发中心； -血清免疫球蛋白水平降低，所有类型的免疫应答均减弱（尤其是Th1和Th17细胞应答）； -肠道Peyer集合淋巴结发育受阻，孤立淋巴滤泡缺如，固有层和上皮内T细胞数明显减少, -分泌IgA的浆细胞减少；某些调节局部免疫的介质（如抗菌肽、IL-7、IL-25、IL-33和TSLP）产生缺陷,DC,IFN-,T细胞分化,Treg,IL-4 IL-5 IL-13,IL-17A IL-17F IL-22,IL-10 TGF- IL-35,免疫耐受,IL-12,IL-4,IL-6+TGF-,IL-2+ TGF-,胞内病原感染,寄生虫感染,胞外病原以
