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1、1,生长激素在儿科临床的应用,2020/8/31,2,生长激素发展史,1956年 从人垂体中分离和提纯GH(phGH) 1958-1985年 美国至少有8000名儿童接受这种GH治疗 1985年 报道60名GH治疗后患致命的退行性神 经疾病（Creutzfeldt-Jakob 病）禁用 体外重组人生长激素合成成功 hGH的大量临床应用成为可能 1985年- 全球逾20万患者接受治疗,2020/8/31,3,FDA批准生长激素适应症,1985年 儿童生长激素缺乏症（GHD） 1993年 慢性肾功能不全肾移植前生长不足 1996年 HIV感染相关性衰竭综合征 1996年 Turner综合征身材矮小
2、 1997年 成人GHD替代治疗 2000年 Prader-Willi综合征（PWS）生长不足 2001年 小于胎龄儿（SGA）持续矮小 2003年 特发性矮身材（ISS） 2003年 短肠综合征（SBS） 2006年 SHOX基因缺失但不伴GHD的患儿,2020/8/31,4,儿童的正常生长,儿童生长发育分三个阶段 1. 生长快速期： 生后第一年 25cm 生后第二年 1012cm 2. 生长稳定期： 212岁 平均每年57cm 身高(cm)=年龄7+75 3. 青春期生长加速期：持续23年 男孩：2528cm 女孩：2325cm,2020/8/31,5,身高预测方法,临床粗略预测法（靶身高
3、TH） 男孩身高 （父亲身高母亲身高13）/ 2 7cm 2 女孩身高 （父亲身高母亲身高13）/ 2 6cm 骨龄预测法相对准确但复杂 如最终身高能达到TH57cm内认为生长正常,6,7,8,9,矮小的病因,非内分泌性：家族性、特发性、体质性发育延迟、营养不良 生长激素缺陷 垂体发育异常 生长激素缺陷（GHD)、生长激素释放激素缺陷、 生长激素受体缺陷aron综合征 胰岛素样生长因子I（IGF-I）缺陷 颅脑损伤、脑浸润病变 其他：小于胎龄儿（SGA）、染色体畸变（Turner）、骨骼发育障碍（软骨发育不全）、慢性系统性疾病（肾衰）、性早熟等,2020/8/31,10,GHD主要病因,遗传性
4、 GH-1基因突变 GHRH受体突变 pit-1、prop-1突变 先天性 GHRH缺乏 结构缺陷 视-隔发育不良 胼骶体发育不良 单-中切牙 前脑无裂畸形 宫内感染,获得性 中枢神经系统肿瘤 颅咽管瘤 生殖细胞瘤 胶质瘤 组织细胞增多症 颅脑放射治疗后 颅脑外伤 中枢神经系统炎性病变或肉芽肿 暂时性 社会心理性侏儒 体质性生长发育延迟 营养缺乏性生长迟缓 特发性,2020/8/31,11,2020/8/31,12,2020/8/31,13,鉴别诊断,生长激素缺乏（GHD） 特发性矮小（ISS） 小于胎龄儿（SGA） Turner综合征 Prader-Willi综合征 体质性生长和发育延迟 软
5、骨发育不良,2020/8/31,14,导致儿童矮身材的重要原因 大部分为特发性下丘脑、垂体功能障碍 小部分为继发性 5%为GH基因缺陷所致 第一个被FDA批准可用GH治疗的疾病,生长激素缺乏症(GHD),2020/8/31,15,GHD诊断标准,身高低于同年龄同性别正常儿童平均身高2SD以上或第3百分位 呈均称性矮小 身高年增长率5cm或身高增长率SDS-1 在两种生长激素刺激试验中GH峰值10g/L 除外慢性肝肾疾病，甲状腺功能减低，糖尿病等 骨龄落后2年或以上,2020/8/31,16,GHD诊断,生长激素刺激试验： 完全缺乏，部分缺乏 GH-IGF1轴功能测定 IGF-1，IGFBP-3
6、 24hGH分泌谱测定 尿GH测定,17,GH-IGF-I轴功能测定,血GH测定,GH缺乏常用筛查试验,18,GH-IGF-I轴功能测定,血GH测定,GH缺乏常用确诊试验,2020/8/31,19,实验诊断缺乏“金”标准,GH刺激试验的准确性及可重复性还存在很多缺陷 不同的药物刺激试验中GH峰值的变化很大 同一药物刺激后结果的可重复性欠佳 Taconic等对49例矮小身材儿分别进行两次精氨酸和L-多巴 刺激试验 精氨酸刺激试验 变异系数66%89% L-多巴刺激试验 变异系数86% 检测方法对试验结果有影响 Mauras对13例正常儿童进行刺激试验，诊断阈值为7g/L 放射免疫法结果4/9例为
7、GHD 酶联免疫法6/13 免疫功能性GH检测为11/13 Tassoni P,et al J Chin Endocrine Metab,1990,71:230-234 Cacciari E,et al J Chin Endocrine Metab,1994,79:1633-1669,2020/8/31,20,其他辅助实验诊断,刺激试验结合血IGF-1和IGFBP-3水平 IGF-1和IGFBP-3主要受GH的调节 血水平相对稳定，无明显的脉冲式分泌和昼夜节律变化 GH自然分泌量和尿GH来判断内源性GH分泌状况 儿童夜间12h/24h血清GH浓度较刺激试验更准确 反映GH自然分泌 评价可通过2
8、4h内每间隔2030min采血检测GH分泌 但比较费时，繁琐，临床上不易开展 昼夜尿GH分泌量与血中GH水平正相关 可反映血GH水平，结果能反映内源GH分泌情况 但每日或每夜排出GH量不恒定，应连续收集几天晨尿 来测定取均值,2020/8/31,21,建议GH剂量 0.170.33mg/kg.d或0.070.14IU/kg.d 此剂量大于生理需要量 疗效 第1、2年身高增长率 1012cm/年 第3年至以后 78 cm/年 终身高 终身高SDS在-1-2之间 未治疗SDS在-4-6之间,GH治疗,2020/8/31,22,存在个体差异 治疗开始年龄 治疗开始越早效果越好 GH剂量和疗效 疗效具
9、有剂量依赖性，大剂量GH更能促进身高 的增加 遗传靶身高(TH) 性发育开始时身高SDS 第1年身高增长率,影响疗效的因素,2020/8/31,23,GHD治疗,处于青春期的矮身材GHD 方案一 大剂量GH，建议剂量0.150.2 IU/kg.d 方案二 联合应用促性腺激素释放激素类似物(GnRHa),随机对照试验显示 GnRHa联合GH治疗3年后最终身高SDS为-1.3 单用GH者身高SDS为-2.7,2020/8/31,24,注射用重组人生长激素(rhGH)注册临床试验,入选标准： 1 419岁未进入青春发育期者； 2 身高低于同年龄、同性别正常儿童相应身高标准曲线的-2SD； 3 骨龄低
10、于实足年龄2岁以上； 4 增高速率5cm/年（治疗前观察身高至少半年，每3月测定一次身高，此计算其增高速率）； 5 二种药物激发生长激素试验测得GH峰值均10ng/ml； 6 治疗前根据Tanner分期：男孩为G1期，睾丸体积4ml,阴毛I期；女孩7乳房为B1期，阴毛I期； 7 蝶鞍MRI未发现占位性病变； 8 此前从未使用过生长激素； 9 有条件进行定期随访，有条件进行正规无菌皮下注射者； 10 自愿或监护人愿意接受临床试验并签署知情同意书；,2020/8/31,25,Turner综合征,先天性卵巢发育不全综合征 全部或部分体细胞中一条X染色体完全或部分缺失 是唯一的生后能存活的完全单体病人
11、 发病率为：1/15001/2500活产女婴 染色体核型 单体型45,X 34.9% 典型症状 嵌合型 32.2% 症状较轻 X染色体结构畸变 26.3%,2020/8/31,26,Turner综合征的生长特征,2020/8/31,27,Turner综合征的生长特征,1.5岁时，50%的TS身高小于第5百分位数 3.5岁时，75%的TS身高小于第5百分位数 嵌合型的TS生长落后表现不一，但2岁时 仍有50%身高小于第5百分位数 成人TS的身高较正常人均值矮20cm左右,2020/8/31,28,生长落后的机制,Turner综合征患儿生长落后的具体机制不清 生长激素（GH）分泌异常 存在争议 S
12、HOX基因缺陷,2020/8/31,29,Turner综合征临床特征,出生身长体重落后，手足淋巴浮肿，颈侧皮肤松弛 23岁生长显著缓慢，青春期落后明显，骨成熟 和骨骺融合延迟,成年身高135140cm 主要体征:女性表型;后发际低;50%颈蹼;盾形胸; 乳头间距宽;肘外翻;色素痣多;4/5掌骨短;凸指甲 35%伴心脏畸形（主动脉缩窄），可有肾脏畸形 外生殖器婴儿型，小阴唇发育不良，子宫不能触及 大部分患儿智能发育正常,Turner综合征GH治疗建议方案,7-9岁始用GH，可早至2岁开始，或身高低于5th百分位 GH剂量0.150.2IU/kg.d(0.375mg/kg.w by AACE) 如
13、开始应用GH较晚（12岁）,加用蛋白同化激素 Oxandroloner(0.0625mg/kg.d)或Stanozolol(0.0250.05mg/kg.d) 13岁左右（或骨龄12岁）后开始加用雌激素 Premarin 0.3125mg/d,3-6月,增至0.625mg/d,12-24月 2年左右（或阴道出血）开始人工周期 注意监测身高,体重,骨龄,生长激素,IGF-1水平 其他医学监测,Bryani J,dt al.Health Technology Assessment 2002;6 Neely 111:692702,2020/8/31,31,Turner综合征患者终身高与GH剂量相关,
14、早期治疗，高剂量GH可以达到较好终身高 85% Turner综合征女孩长期GH治疗后身高达正常范围,2020/8/31,32,特发性矮小（ISS）,特发性矮小（Idiopathic Short Stature ISS） 指因目前尚无可认知的原因引起的身材矮小 包括: 家族性矮小（FSS） 部分生长激素不敏感 GH神经分泌功能不全 特发性GH缺乏并用GH纠正矮小 正常变异性矮小 体质性生长青春期延迟等,2020/8/31,33,ISS诊断标准,身高低于正常均值2.25SD 出生时身高,体重正常,身材匀称 无慢性器质性疾病 无明显,严重的心理、情感障碍,摄食正常 染色体检查正常 骨龄正常或稍落后
15、生长速率稍慢或正常 两项GH激发试验:GH峰值10g/L,2020/8/31,34,家族性矮小（familial short stature）,出生时身长体重正常，身高增长速度近似正常儿或 稍慢 身高始终处在低水平，体态均称 有明显的家族史 骨龄与年龄相称 智能正常 无第二性征及性器官发育延迟 其GH自然分泌（生理性分泌）及药物刺激后的峰值 正常,35,体质性生长延迟 （constitutional growth delay),多见于男孩，有家族史 出生身高、体重正常 生长速度缓慢，特别是青春发育前或即将进入青春发育期时 身高增长减慢更明显 性征出现可延迟数年 骨龄落后 智能正常 GH经药物激
16、发后，可呈部分缺乏或暂时性缺乏 延迟的自然青春发动后，有身高增长的加速和性发育过程， 达到正常的成年终身高,2020/8/31,36,ISS治疗方案,青春期前 GH 围青春期 GH+GnRHa 不确切因素 个体差异，疗程，剂量 药效/价比，安全性，依从性,2020/8/31,37,剂量:目前一般为0.15IU/kg.d 疗效: 早期治疗和必要时联合GnRHa治疗可最大限度增加成人身高 剂量效应相关性 GH治疗对ISS终身高的影响报道不一致 1997年以前的研究显示可使终身高增加3-5cm 1998年和1999年两个大的试验中心的结果则为7cm 2002年对1089名ISS治疗表明GH治疗组身高较对照高4-6cm,ISS GH治疗疗效,2020/8/31,
