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1、.,第三章 药物的杂质检查,第一节 药物的杂质与限量 第二节 杂质的检查方法 第三节 药物中一般杂质的检查 第四节 特殊杂质的鉴定方法,.,一、药物的纯度,指药物纯净程度,反映了药物质量的优劣,含有杂质是影响药物纯度的主要因素。,3-1 药物的杂质与限量,.,是指药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效,甚至对人体健康有害的微量物质.,2.药物的杂质,为保证药品质量,确保用药安全、 有效,必须检查杂质,控制药物纯度.,.,1. 有毒副作用的物质 2. 本身无毒副作用,但影响药物的稳定性和疗效的物质 3. 本身无毒副作用,也不影响药物的稳定性和疗效,但影响药物的科学管理的物质,.,纯度:药
2、物的纯净程度。,杂质:ChP规定任何影响药品纯度的物质,是影响药物纯度的主要因素 。,药物的纯度检查也可称为杂质检查。,需要从药物的外观性状、理化常数、杂质检查和含 量测定等方面进行综合评定。,.,药物纯度与化学试剂纯度:,药物纯度:从杂质对用药安全、有效和对药物稳定性的影响等方面来限定。只有合格品和不合格品两个等级。 化学试剂纯度:从杂质可能引起的化学变化对使用的影响方面来限定,不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用。纯度等级包括色谱纯、光谱纯、优级纯、分析纯、化学纯等。,.,(一)生产过程中引入,二、药物杂质的来源,(1)所用原料不纯; (2)合成工艺中未反应完全的原料、反应中间体、 副产
3、物等; (3)药物在制成制剂的过程中产生的新杂质; (4)合成工艺中使用的试剂、溶剂等; (5)合成工艺中使用的设备、器皿可能引入重金属。,.,例:阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得,.,例:盐酸普鲁卡因注射液的制备,.,(二)贮藏过程中引入,(1)保管不善或贮存时间过长 (2)包装不当,.,例:麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下,易氧化分解为醛及有毒的过氧化物。 CH3CH2OCH2CH3 CH3CHO + CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3(二羟乙基过氧化物) 药典规定:启封后24小时内使用,.,96:131在药物生产过程中引入杂质的途径为 A. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成 B.
4、 合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成 C. 需加入的各种试剂产生吸附,共沉淀生成混晶等造成 D. 所用金属器皿及装置等引入杂质 E. 由于操作不妥,日光曝晒而使产品发生分解引入的杂质,.,三、药物杂质的分类,按来源分为:,检查方法收载在ChP正文各品种的质量标准中。,检查方法收载在ChP的附录中。,特殊杂质:,一般杂质:,在多种药物的生产和贮藏中容易引入的杂质。,在特定药物的生产和贮藏中引入的杂质。,.,按毒性分为:,本身一般无害,但其含量多少可反映药物纯度水平,指示生产工艺是否合理。 如:氯化物、硫酸盐等。,对人体有毒害的杂质。在质量标准中严加控制,以保证用药安全。 如:重金属、砷盐
5、、氰化物、氟化物等。,.,按化学类别和特性分为:,.,(1)具有光学异构体的药物,生物活性有很大差异; 如:肾上腺素为左旋体,其升压作用是右旋体的12倍。 (2)顺式体与反式体药物,生物活性也不相同; 如:VA以全反式的生物活性为最高。 (3)多晶型药物,晶型不同生物活性也有差异; 如:驱虫药甲苯咪唑,有A、B、C三种晶型。 其中C晶型的驱虫率为90%,B晶型的驱虫率为4060%,A晶型的驱虫率小于20%。,无效或低效杂质,.,按结构可分为2类,无机杂质 Cl-、S2-、CN-、As、重金属.,有机杂质 中间体、副产物、分解物、异构体、残留溶剂.,.,按性质可分为3类,信号杂质 指本身一般无害
6、,但其含量多少可反映药物纯度水平,指示生产工艺是否合理. 如:氯化物、硫酸盐等.,有害杂质 对人体有毒害的杂质.在质量标准中严加控制,以保证用药安全. 如:重金属、砷盐、氰化物、氟化物等.,.,无效或低效杂质,a 具有立体异构体的药物,其生物活性有很大差异; 如:肾上腺素为左旋体,其升压作用是右旋体的12倍. b 异构体中,其顺式体与反式体的生物活性也不相同; 如:VA以全反式的生物活性为最高.,.,c 药物的晶型不同,其理化常数, 溶解性稳定性、体内的吸收和疗效也有差异. 如:驱虫药甲苯咪唑,有A、B、C三种晶型. 其中C晶型的驱虫率90%,B晶型的驱虫率4060%,A晶型的驱虫 率小于20
7、%. 必须重视异构体和多晶型对药物有效性和安全性的影响. 控制药物中低效、无效以及具有毒性的异构体和多晶型, 在药物纯度研究中日益受到重视,.,四、药物的纯度与化学试剂的纯度,药物的纯度考虑杂质的生理作用,药品只有两个等级:合格或不合格。化学试剂有很多等级,如基准试剂、优级纯(GR)、分析纯(AR)、化学纯(CP)、色谱纯、光谱纯。,.,99x:85中国药典中规定的一般杂质检查中不包括的项目是 A. 硫酸盐检查 B. 氯化物检查 C. 溶出度检查 D. 重金属检查 E. 砷盐检查,.,限量表示方法:百分之几(%) 百万分之几(ppm),四、杂质的限量,杂质限量:药物中所含杂质的最大允许量。,.
8、,对照法:取限度量的待检杂质对照品配成的对照溶液,与一定量供试品配成的供试品溶液,在相同条件下处理,比较反应结果,以确定杂质含量是否超过限量。,.,灵敏度法:在供试品溶液中加入一定量的试剂,在规定条件下反应,不得出现正反应。即以检测条件下的反应灵敏度来控制杂质限量。,例:乳酸中枸橼酸的检查,.,比较法:取一定量供试品,在规定条件下测定待检杂质的特定参数(如:吸光度等),与规定限量比较,不得更大。,例:肾上腺素中肾上腺酮的检查,.,限量计算公式,注意: 单位是否统一 供试品是否有稀释 表示方法%或ppm,.,.,.,一、杂质的研究规范,(一)有机杂质在药品质量标准中的项目名称,1.以杂质的化学名
9、称作为项目名称 如:阿司匹林中的游离水杨酸 2.以某类杂质的总称作为项目名称 如:硝酸毛果芸香碱中的其它生物碱 黄体酮中的有关物质 3.以检测方法作为项目名称 如:杂质吸光度、溶液透光率,3-2 杂质的检查方法,.,(二)杂质检查项目的确定,(三)杂质限量的确定,在确保用药安全有效的前提下,应考虑到生产的可行 性、批与批之间的正常波动、药品本身的稳定性。,根据起始原料、生产工艺及稳定性情况确定。 药物在质量研究中和稳定性考察中检出的,并在批量生产中出现的杂质和降解产物 单一对映体药物:检查其它对映体 消旋体药物:旋光度检查,.,杂质检查方法包括化学法、光谱法、色谱法等。 有机杂质多采用色谱法,
10、特别是HPLC。 检查方法要求专属、灵敏,应验证方法的专属性。 分析方法的检测限应符合质量标准中对杂质限度的要求。,(四)杂质检查方法的选择与验证,.,二、杂质的常用检查方法,显色反应检查法 沉淀反应检查法 生成气体的检查法 滴定法,(一)化学方法,.,显色(比色法检查),如:氯硝柳胺中2-氯-4-硝基苯胺的检查,显色反应检查法,.,如:盐酸肼屈嗪中游离肼的检查,沉淀反应检查法,比浊法或重量法检查,.,如:硫酸亚铁片剂中高铁盐的检查,滴定法,.,(二)色谱方法,薄层色谱法 高效液相色谱法 气相色谱法 毛细管电泳法,难以采用化学法、光谱法对杂质进行检查时,多 采用色谱法。 色谱法是检查药物中有关
11、物质的首选方法。,.,1.薄层色谱法,(1)杂质对照品法:适用于杂质已知并有杂质对照品的情况。,方法:根据杂质限量,取供试品溶液和一定浓度的杂质对照品溶液,分别点于同一薄层板上展开,定位后进行检查。,供试品溶液除主斑点外的其它斑点与 相应杂质对照品溶液的主斑点比较。 示例3-8,.,(2)供试品溶液自身稀释对照法:适用于杂质的结构未知或无杂质对照品的情况,且杂质斑点颜色与主成分斑点颜色应相同或相近。,方法:先配制一定浓度的供试品溶液,然后按限量要求将其稀释至一定浓度作为对照溶液,将两溶液分别点于同一薄层板上展开,定位后进行检查。,供试品溶液的杂质斑点与自身稀释对照溶液的主斑点比较。 示例3-1
12、1,.,(3)杂质对照品与供试品溶液自身稀释对照并用法: 适用于药物中存在多个杂质的情况。 有对照品的杂质:杂质对照品法检查; 未知杂质或没有对照品的杂质:供试品溶液自身 稀释对照法检查。,.,(4)对照药物法:适用于无合适的杂质对照品,或杂质斑点颜色与主成分斑点颜色有差异而难以判断限量的情况。,方法: 选用与供试品相同的药物作为对照。对照药物中所含待检杂质应符合限量要求,稳定性好。,.,2.高效液相色谱法,使用高效液相色谱法测定含量的药物,可采用同一色谱条件进行杂质检查。,采用此法检查杂质时,ChP规定应进行色谱系统适用性试验,以保证仪器系统达到杂质检查要求。,.,(1)外标法(杂质对照品法
13、):适用于有杂质对照品,而且进样量能够精确控制的情况。,.,(2)加校正因子的主成分自身对照法:适用于已知杂质的控制。杂质的校正因子(f)和相对保留时间收载在ChP各品种的质量标准中。,.,(3)不加校正因子的主成分自身对照法:适用于没有杂质对照品,且杂质结构与主成分相似的情况。,.,(4)面积归一化法:适用于供试品中结构相似、相对含量较高,且限度范围较宽的杂质含量的粗略考察。,杂质限量(%)=A杂/A总100% A总=A杂1A杂2A主,.,3.气相色谱法,4.毛细管电泳法,.,利用药物与杂质对光选择吸收性质的差异进行 检查。,(三)光谱方法,1.紫外-可见分光光度法,例:肾上腺素中肾上腺酮的
14、检查,方法:规定杂质最大吸收波长(药物在此无吸收)处的吸光度;利用杂质的呈色反应对其进行定量测定。,.,2.红外分光光度法,主要用于药物中无效或低效晶型的检查。,例:甲苯达唑中A晶型的检查,晶型 640cm-1 662cm-1 A型(无效) 强 弱 C型 弱 强,方法:比较供试品溶液与含一定量A晶型的对照品溶液在两波数处的吸光度比值。,.,3.原子吸收分光光度法,主要用于药物中金属杂质的检查。 方法:标准加入法,.,(四)其它方法,1.热分析法,热重分析(TGA):利用热天平在程序控制温度下,测量物质的质量随温度的变化关系。,用于药物中结晶水和吸附水的区分,以及干燥失重测定。,.,草酸钙(Ca
15、C2O4H2O)的热重曲线,.,差热分析(DTA):在程序控制温度下,测量样品与参比物(一种在测量温度范围内不发生任何热效应的物质)之间的温度差T 随温度的变化关系。,根据峰的个数、形状和位置进行药物鉴别、晶型鉴别、纯度检查、熔点及水分等的测定。,.,(3)pH测定法:用电位法测定供试液的pH,衡量其 酸碱性杂质是否符合限量规定。,2.酸碱度检查法,利用药物与杂质酸碱性的差异进行检查。,(1)酸碱滴定法:在一定指示液下,用规定浓度的 酸或碱滴定液滴定供试液中的碱性或酸性杂质, 以消耗酸或碱滴定液的体积作为限度指标。,(2)指示剂法:将一定量指示液的变色pH范围作为 供试液中酸碱性杂质的限度指标
16、。,.,3.物理性状检查法,1.臭味和挥发性差异 2.颜色的差异 3.溶解行为的差异 4.旋光性质的差异,例:ChP对硫酸阿托品中莨菪碱的检查: 供试品水溶液(50mg/mL)的旋光度不得过-0.4,.,一、氯化物检查法,3-3 一般杂质的检查方法,.,暗处放置5min (避免AgCl分解),操作方法:,.,供试液有色,采用内消色法处理,无氯化物杂质,与供试溶液颜色相同,讨论:,.,二、硫酸盐检查法,介质:稀HCl (2ml/50ml溶液) 反应试剂:25% BaCl2溶液 对照溶液:标准K2SO4溶液 (100g SO42-/ml),.,三、铁盐检查法,硫氰酸铁法(ChP 和USP采用),介质:稀HCl (4ml/50ml溶液) 氧化剂:过硫酸铵 (NH4)2S2O8) 反应试剂:30%硫氰酸铵溶液 对照溶液:标准硫酸铁铵溶液 (10g Fe/ml),.,操作方法:,.,讨论:,(1