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1、海马、杏仁核 HPA轴 PTSD的相关性,92期（七年制）2班 067215 陈淑媛,应激(stress),指机体在受到内外环境因素及社会、心理因素刺激时所出现的非特异性全身性适应反应，也称应激反应（stress response）。 应激反应的主要特征是下丘脑-垂体-肾上腺皮质(Hypothalamicpituitaryadrenal， HPA)轴激活。HPA轴激活的中枢控制十分复杂。海马参与整合感知的信息、解释环境信息的意义及定调行为反应和神经内分泌反应。杏仁核是应激性行为反应以及自主神经和神经内分泌反应的执行部位。下丘脑室旁核则有直接激活HPA轴的作用。负反馈机制、下丘脑局部回路和细胞因
2、子也可能参与了调节HPA轴活动。,海马应激反应的整合部位 海马位于颞叶内，是由异皮质（allocortex）构成的脑回。海马的结构十分复杂，功能也十分复杂。海马的记忆功能和皮质类固醇受体的特殊分布型式是它参与应激反应的物质基础。 (一)海马参与认知性应激原的评估 现有很多证据表明，海马参与了学习和记忆。 (二)海马对HPA轴活动的抑制性效应 (三)海马皮质类固醇受体对HPA轴活动的调节作用 海马既有丰富的MR，也有丰富的GR；这种受体的双重分布使海马更具有易适应性。在一天中，处于休息状态时，MR的激活主要是维持兴奋性，保持稳定的兴奋传入到CA1区，并使海马有一定的兴奋输出；相反，GR的激活，如
3、在急性应激反应时，通常是抑制CA1区的输出。皮质酮通过作用于下丘脑CRH神经元的GR阻滞应激诱导的HPA轴激活和调节到下丘脑CRH神经元的兴奋性和抑制性输入。,杏仁核应激反应的执行部位 杏仁核是边缘系统的一部分，它位于颞叶内，在颞叶皮质、海马、纹状体、下丘脑和侧脑室的中间。研究表明，杏仁核既不是一个结构单元，也不是一个功能单元。它由不同的神经细胞群组成，这些细胞群有不同的来源，也有不同的功能。杏仁中央核（CEA）和杏仁内侧核（MEA）由纹状体衍化而成，为自主神经运动区。杏仁皮质核（COA）和外侧嗅束核（NLOT）来源于嗅皮质，属于嗅系统。基底复合体，包括外侧核（LA）、内侧基底核（BMA）和后
4、核（DA）由带状核分化而成，属额颞皮质系统4。Alheid和Heimer（1988）提出，终纹床核（BST）和无名质（SI）为杏仁核的延伸部；因为它们与杏仁核有类似的下行投射，还有证据表明它们由苍白嵴发育而成。上述表明，杏仁核处于一个重要的解剖部位，也具有复杂的结构和功能。,很多证据表明，杏仁核参与介导应激性神经内分泌的激活57。早期在非灵长类动物的研究证实了Mason（1959）的开拓性研究：电刺激杏仁核激活HPA轴的活动。最近有很多研究结果表明，杏仁核参与了HPA轴应激反应的激活。损害大鼠杏仁核减少骨折引起的ACTH和皮质醇分泌，也减少肾上腺切除后的ACTH分泌(Allen等1974，Da
5、vis1992)。设计更精细的动物研究表明，主要是CEA、MEA和COA参与激活HPA轴的应激反应(Dunn等1986)。刺激大鼠的CEA、MEA或COA引起皮质酮分泌，这与应激的兴奋作用一致。限制活动或强迫游泳诱导这些细胞群大量表达c-fos（Cullinan等1995）。损害CEA使限制活动和恐惧性条件刺激引起的ACTH或皮质酮分泌减少（Van de Kar等1991）。切除MEA或COA阻断HPA轴对光和声刺激的反应（Feldman等1994）。最近，Goldstein等8的研究进一步证实了杏仁核对HPA轴应激反应的效应；并指出，这也同CEA与控制肾上腺皮质分泌的远侧结构之间存在的神经解
6、剖联系一致。他们的研究结果还表明，杏仁核对前额叶内侧皮质的单胺（DA和5-HT）系统有激活作用。,现在尚无证据证明CEA有纤维直接分布到PVN，也许它们是通过下丘脑局部回路调节PVN的活动，但也有可能杏仁核分泌的CRH直接作用于HPA轴。研究表明，整个杏仁核有散在性CRH神经元分布，尤以CEA的密度最高。杏仁核的CRH纤维大部分发自CEA，并投射到BST、中脑中央灰质、旁臂核、三叉神经中脑核、蓝斑、迷走神经背核和孤束核。起源于COA的CRH纤维还投射到下丘脑腹内侧。此外，杏仁核还有高浓度的CRH、CRH结合蛋白、CRH受体和皮质类固醇受体10。这表明，杏仁核有可能合成和分泌CRH，并直接激活H
7、PA 轴，也有能力接受CRH和皮质类固醇的反馈调节。,应激时的基本效应 （1） 中枢效应： 释放 中枢介质CRH、ACTH CRH的功能： 是刺激ACTH的分泌进而增加 GC（糖皮质激素）的分泌，它是HPA轴激活的关键环节； 调控应激时的情绪行为反应 ； 是内啡肽释放的促激素。 （2）外周效应：糖皮质激素分泌增多,有利方面： 升高血糖； 维持循环系统对儿茶酚胺的反应性； 抗炎抗过敏。 不利方面： 降低免疫功能； 出现精神行为异常； 生长发育迟缓； 抑制性腺轴,糖皮质激素分泌增多的意义：,PTSD最先由美国精神病协会于1980 年在DSMIII进行首次定义。DSMIV（Amercian Psyc
8、hiatric Association,1994）的定义是：经历过严重的创伤事件并具有以下的特征性症状持续1个月以上者：（1）重新体验创伤事件（包括梦境中重现全部或部分）。（2）回避与事件有关的任何刺激并出现广泛的麻木反应（表现为感觉麻木，情绪麻痹）。（3）多种形式的情绪性及生理性唤起（各种形式的睡眠障碍最常见，也表现为作业困难，易激惹及紧张；灾难性事件的滞后和或延长反应导致稳态失衡和心身障碍）。1常见于残酷的战争、灾难事故、暴力伤害的身受或目击着；表现的症状为反复出现创伤体验，持续地警觉性增高或回避，也可表现为普遍性的反应麻木。,精神创伤性应激障碍（psychotraumatic stres
9、s disorder， PTSD）,PTSD的特点：,长时间不能从创伤中恢复。 部分混乱的感官印象和凌乱片段的回忆，表现为反复“闪回”。 分离（dissociation）症状以及躯体化。很明显这些现象是因为中枢神经系统对应激信息的记忆过程出现了障碍，使条件化的恐惧反应难于抑制或过分抑制所致。,研究表明,PTSD中长时程留存的恐惧性记忆、高唤醒等症状与大脑杏仁核、内侧前额叶皮层和海马三个脑区及HPA轴负反馈功能减弱密切相关 1。其中杏仁核活动增强是条件性恐惧记忆获得、保持和表达的关键神经基础。内侧前额叶皮层对杏仁核的去抑制及海马向杏仁核传递的威胁性环境信息,促进创伤后应激障碍症状的出现。,PTS
10、D相关脑结构,对人和动物的研究表明杏仁核、海马与内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex,mPFC)在PTSD相关症状中具有重要作用,如社会挫败应激能够导致mPFC、外侧杏仁核(LA)/基底外侧杏仁核(BLA)/中央杏仁核(CeA)、中脑腹侧被盖区(VTA)的Fos 阳性神经元表达的增加。杏仁核可能是影响PTSD症状的关键核团,在条件性恐惧的获得、表达和消退中具有关键作用。人类脑成像研究表明PTSD患者的杏仁核活动增强,其中LA与BLA主要司感觉信息的输入和处理,而CeA主要司恐惧行为的表达。BLA在PTSD症状中的作用更受关注,有研究者认为BLA体积较小的小鼠应激后会
11、表现出较强的恐惧反应,HPA轴对地塞米松的抑制反应也更强。,最新研究认为海马-杏仁核(特别是BLA)间神经联系的突触效能的长时程增强(long-term potentiation,LTP)可能是应激导致焦虑的神经基础,也是条件性恐惧的神经基础。长期束缚应激(chronic immobilization stress,CIS)(2h/天,共10天)导致大鼠海马CA3区神经元树突萎缩,BLA神经元树突棘增加,动物焦虑水平提高,在高架十字迷宫(elevated plus maze,EPM)开放臂中的探索和冒险行为减少。直接损毁或失活海马也能够破坏条件性恐惧的获得与巩固过程。这可能是因为在条件性恐惧的
12、获得与巩固阶段,海马为BLA提供环境信息,如果在此阶段损毁海马则破坏条件性恐惧的获得与巩固;但是在长期或高强度的应激后,海马向BLA传递的信息已经得到巩固,即使海马功能发生改变,恐惧记忆依然能够得以保持。,内侧前额叶皮层（mPFC）与杏仁核有直接的突触联系,通过GABA能神经元抑制杏仁核的活动。mPFC能够储存有关过去经历的记忆,是对应激信息认知的关键区域。已有应激经历能够改变mPFC的活动,从而改变对杏仁核的抑制能力,导致个体对PTSD的易感性发生变化。杏仁核、海马、mPFC共同构成了PTSD症状神经环路的关键部分,三者之间的交互作用可能是PTSD发生及保持的神经基础。,PTSD 海马形态学
13、改变,1、PTSD 的海马体积的变化： 大量的研究证实，PTSD 可导致海马的损害。利用磁共振成像（MRI）对PTSD患者的研究发现：经历不同类型创伤（ 尤其是童年期有躯体和/ 或性虐待）的成人PTSD 患者，左侧海马缩小3,4；战后PTSD 的退伍军人右侧海马体积较对照组缩小5；也有的研究发现，战后PTSD 患者和非PTSD 者相比， PTSD患者双侧海马体积缩小6,7。而Kitayama 等8总结分析认为，大多数PTSD患者的海马都有损害，体积缩小，且缩小程度与PTSD的严重程度呈正相关。Gilbertson 等 9 对具有相同遗传背景和不同创伤性经历的同卵双生子的研究，进一步证实了以上的
14、观点。于是有研究者甚至提出，海马萎缩是否可能为PTSD的一个特异性诊断指标。,2、PTSD 海马神经元超微结构的变化： 海马体积缩小、功能降低必然有神经元形态的改变和神经元大量丢失，这在PTSD的相关研究中得到了证实。 近几年，对不同强度与类型的创伤应激模型的研究发现11-15，严重创伤应激后，成年脑神经再生能力下降，应激应答的敏感区（如皮质边缘区，特别是下丘脑、海马、杏仁核等处）短期内神经可塑性也发生了改变，表现为：神经纤维髓鞘脱失、微循环障碍等。,海马的神经元超微结构变化主要包括以下几方面: 神经细胞的变性：海马CA3 区的锥体细胞固缩、细胞形态不规则，细胞间隙增大，排列疏松不齐，有的细胞
15、尼氏体消失，细胞数量明显减少。严重的长期慢性应激也可累及CA1 区锥体细胞。 细胞萎缩、轴突末梢结构改变：海马CA1、CA3 区锥体细胞顶树突萎缩，表现为明显的顶树突分枝数目减少、总长度减少；齿状回颗粒细胞苔藓纤维末梢内突触囊泡重排、囊泡成群聚集于激活的突触带附近，线粒体数目增多，引起突触囊泡的耗损，苔状纤维受损。 细胞再生减少：海马结构中的齿状回是成年后具有再生能力的少数脑区之一，在慢性应激或暴露于高水平的糖皮质激素时，其再生能力下降。,应激时海马GRmRNA的变化,研究结果表明，束缚应激可引起哮喘大鼠海马神经元受损，使CA3区GRmRNA表达减少，对HPA轴的抑制作用减弱 ；以往研究认为，
16、慢性应激可使海马CA3区GRmRNA表达下降，这种变化在应激后第7d出现，且持续到实验整个过程。也有研究发现，慢性社会应激或束缚应激能不同程度地下调海马CA3区GRmRNA表达，而长期给予外源性皮质类固醇也同样可引起海马CA3区GRmRNA表达下调9，GR受体拮抗剂RU486则可使基础水平的GRmRNA在海马CA3区表达增加，说明GR的生物合成增加。而红藻酸则使GRmRNA在海马CA3区的表达消失10 。海马GRmRNA表达下调表明糖皮质激素的负反馈抑制作用减弱，抗抑郁药治疗后能明显增加海马GRmRNA和MRmRNA的表达，并能阻止应激诱导的CA3区GRmRNA的表达下调，这种作用主要是通过提高糖皮质激素对下丘脑室旁核CRH神经元分泌的反馈抑制来实现的，说明海马GRmRNA的表达在调节下丘脑室旁核CRH的合成和分泌中起着重要作用。,PTSD 海马变化的机制,关于PTSD 的发生机制还不完全清楚，目前已知道许多因素
