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1、1,吴 坤 陆,分子生物学研究中心,比较基因组与分子进化,and Molecular Evolution,现代分子生物学专题,Comparative Genomics,2,分子进化 除RNA病毒外,几乎所有生命的蓝图都用DNA书写，进化的第一原因是基因突变。,分子进化：原始生命产生之后，生物大分子结构变化以及这些变化和生物进化的关系。,3,Human fish-globin,氨基酸差异数 / 氨基酸总座位数 / 两物种分歧时间/2,一、分子进化速率 指蛋白质和核酸等生物大分子在进化过程中核苷酸或氨基酸残基发生替换的频率。,4,分子进化的速率约为10-9 ，每年每个氨基酸座位的110-9进化速率
2、为分子进化速率的单位，即110-9为1鲍林。,蛋白质 Kaa/10-9 细胞色素C 0.3 血红蛋白 1.2 血纤蛋白肽 8.3 溶菌酶 2.0,5,1.分子进化速率具有恒定性 对于各种生物物种的每一个蛋白质，用每一个位点每年发生的氨基酸替换的次数为标准衡量分子进化的速率是大致恒定的，只要该分子的功能和三维结构保持不变；,二、分子进化的特点,6,2.分子进化的保守性不同 对生物生存制约性大的生物大分子进化速度慢。生物大分子内部功能区结构变化的速度较慢, 而且功能越重要的区域变化速度越慢。,7,1. 大多数无害突变基因在选择上是中性的, 并不 影响个体的适合度。,三、分子进化的中性理论,8,2.
3、 中性基因在群体中的固定主要是由随机 遗传漂变引起的。,遗传漂变 （genetic drift）：由于某种随机因素，某一等位基因的频率在群体中出现世代传递的波动现象称为遗传漂变。,9,3. 新基因主要是通过基因重复后再突变 而产生的,10,四、PCR技术在古分子系统学中的应用,从17-20Ma前的叶化石中分离出了叶绿体Rubisco基因大亚基的片段。 从25Ma-1.35亿年前的琥珀中的蜂、白蚁、象鼻虫的遗体中分离出基因片段。,11,Molecular Clock Estimates Human-dog split 83 MYA,五、分子钟,12,确定生物大分子和物种 由古生物学确定各物种分岐
4、时间 比较各物种之间该种生物大分子间的差异,六、系统发生树,13,比较基因组学,比较不同物种的整个基因组，可以深入理解每个基因组的功能和进化关系。,基因组是一切生命的真谛。,14,1985发起 1988. 美国能源部与国家医学研究院 30亿美元 1990. 正式启动. 1998. Celera 公司宣布一项提前完成基因组测序的3年计划 2001年2月同时在 Nature 和 Science 发表,一、人类基因组计划,(Human genome project,HGP),15,绘制24条染色体的物理图谱 鉴定每一条染色体的基因并作图 完成30亿碱基对的序列测定 分析人类的遗传变异 对模式生物基因
5、组绘图及测序,开发与之相关的实验技术及计算机程序 解析基因组的信息 探讨与这些研究相关的伦理、法律、社会问题,16,5个人的DNA 2 男, 3 女 2 个白种人, 1个亚洲人, 1个非洲人, 1个西班牙人。,人类基因组测序DNA样本：,17,1、大肠杆菌 (Escherichia coli) 2、酵母 (Saccharomyces cerevisiae) 3、拟南芥(Arabidopsis thaliana) 4、线虫 (Caenorhabditis elegans) 5、果蝇 (Drosophila melanogaster) 6、小鼠 (Mus musculus),二、模式生物与比较基因
6、组研究,18,（Escherichia coli）,原核生物 C 值：4,639,221 bp 基因数：4288,1、大肠杆菌,19,a.70个与人类同源的酵母基因参与修复基因突变 b.许多与肿瘤相关基因由研究酵母而发现 c.酵母基因组的优点: 基因数目少 (6000) 内含子少 31% 的酵母基因表达产物与人类同源,2、酵母,（Saccharomyces cerevisiae),20,a.有959个细胞 b.有131细胞凋亡 c.细胞凋亡与人类几种神经系统疾病相关 Alzheimers 阿尔海默症 Huntington 亨廷顿舞蹈症 Parkinsons 帕金森震颤症,3、线虫,（Caeno
7、rhabditis elegans）,21,a.许多已知影响功能的基因突变来自果蝇的研究 b.60% 的基因与人类同源 c.289 种人类疾病基因突变中有61%在果蝇中发现 d.有68% 的肿瘤相关基因在果蝇中存在,4、果蝇 （Drophosila melanogaster）,22,a. “微型人” b. 生理系统与人非常相似 c. 90%的基因与人类同源,5、小鼠,(Mus musculus),23,基因共线性,24,6.拟南芥,（Arabidopsis thaliana),双子叶植物 C 值：125Mb bp,25,拟南芥,线虫,果蝇,酵母,人类,蛋白质结构域,MATH 11 5 88 1
8、 61 PAS 18 9 6 1 13 PH 193 72 65 24 23 SAM 29 15 8 3 6 STAS 5 1 6 2 13 Sec7 13 5 5 5 9,26,人类基因组大小为30亿碱基对，哺乳动物基因组大小与人相近。 人类有超过98%的基因与灵长类同源, 两者的基因之间约 有95-98% 相似。 果蝇甚至有 60% 的基因与人类同源。 人类与小鼠基因组序列有40%的一致，有24%的人类基因组序列在小鼠中没有,27,1.能深入理解脊椎动物的进化； 2.明确不同的物种在基因组水平的异同； 3.可以从研究其它生物的同源基因揭示人类基因的功能； 4.有助于鉴别编码序列、调控序列及非编码序列。,三、比较基因组的意义,5.比较基因组促进转化医学研究,28,比较基因组学促进转化医学研究,a.基因病 b.基因诊断 c.基因治疗 d.药物设计与新药创制 e.流行病学与疾病预防,
