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1、1,神经肌肉病的诊断和治疗,首都医科大学附属复兴医院神经内科 黄 光,2,神经肌肉接头病,3,Myasthenia Gravis,重症肌无力,4,Brief introduce,MG是一种抗体介导的获得性自身免疫性疾病。 病变主要累及神经肌肉接头处突触后膜上acetylcholine receptor,AchR。 临床特征为受累的横纹肌无力和易疲劳性，活动后无力加重，晨轻暮重现象。休息或用cholinesterase inhibitors后减轻或消失。,5,Pathology,神经肌肉接头处：电镜下可看到突触间隙变宽，突触后膜上的皱褶减少，表面破碎、皱缩，突触后膜长度缩短，突触后膜与突触前膜长
2、度比值缩小，突触后膜上有IgG-C3-AchR免疫复合物沉积，突触后膜上AchR减少，突触前膜变小。,6,Clinic manifest,有两个发病高峰. 第1个高峰在20-40岁之间，以女性多见。 第2个高峰在50-70岁之间，男性多见。,7,Clinic manifest,起病多为慢性或亚急性，全身骨骼肌均可受累，以颅神经支配的肌肉更易受累，眼外肌最常受累，眼外肌无力为本病最常见的首发症状（70%-90%），表现为上睑下垂、复视、斜视、眼球活动障碍，双侧表现多不对称，一般不累及眼内肌。,8,Clinic manifest,面部表情肌受累时表现为苦笑，表情淡漠；咀嚼肌或延髓支配的肌群受累时可
3、出现咀嚼、吞咽困难，吃饭费时间较长或中间需要休息才能进食完毕，说话言语不清，声音嘶哑，饮水呛咳。,9,Clinic manifest,颈肌受累是抬头困难。 肢体肌群受累时，可出现上肢不能持久上举，走一段路后继续行走困难，易跌倒，一般上肢较下肢重，近端较远端重；呼吸肌受累时可出现呼吸困难，咳嗽无力。,10,MG肌无力的特征为波动性、易疲劳性，早晨起床时轻，午后或傍晚加重，活动时加重，休息后减轻，用CHEI可减轻患者的肌无力现象。,Clinic manifest,11,Clinic manifest,体格检查可发现受累肌肉无力，腱反射可正常或减低，易疲劳，即反复叩击时腱反射减退或消失，个别病人可有
4、肌萎缩。,12,型（眼肌型） 单纯眼外肌受累，无其他骨骼肌受累的临床和电生理所见，对肾上腺糖皮质激素治疗反应好、预后好。 A型（轻度全身型） 四肢肌肉轻度受累，常伴眼外肌受累，无咀嚼、吞咽、构音障碍，生活能自理，对CHEI反应好、预后较好。,Osserman分型,13,B型（中度全身型） 四肢肌群中度受累，眼外肌受累，一般有咀嚼、吞咽、构音障碍，对CHEI治疗反应及预后一般。 型（重度激进型） 急性起病，多于数周或数月内出现延髓麻痹，常伴眼外肌受累，多在半年内出现呼吸肌麻痹，对药物反应差，预后差。,Osserman分型,14,型（迟发重症型） 多在两年内逐渐由、A、B型发展到球麻痹和呼吸肌麻痹
5、，对药物治疗反应差，预后差。 型（肌萎缩型） MG患者于起病半年内出现肌萎缩。,Osserman分型,15,肌疲劳试验,16,ChEI试验 1、腾喜龙（tensilon）试验 用腾喜龙10mg，先静脉注射2mg，观察30秒钟，若无不适反应，再将剩余的8mg静脉注射，1分钟后症状减轻或消失。 2、新斯的明（neostigmine）试验 肌肉或皮下注射甲基硫酸新斯的明0.5-1mg，30-60分钟内症状减轻或消失为新斯的明试验阳性。为减少新斯的明的副作用，可同时肌注阿托品0.5mg。,17,AchRAb测定 85%-90%的MG患者血清中AchRAb阳性。,18,肌电图检查 1、重复点刺激检查 以
6、连续的低频（2-5Hz）或高频（10Hz以上）刺激支配四肢的神经或面神经时，动作电位的波幅迅速递减，递减的伯父达10%以上为阳性，阳性率80%。在检查前应停用ChEl。 2、单肌纤维肌电图 MG患者的颤抖(jitter)增宽，严重时出现阻滞，阳性率85%-95%。,19,免疫病理检查 诊断困难的病人可做此检查，可见突触后膜上皱褶减少，变平坦，其突触后膜缩短，其上AchR数目减少，有免疫复合物沉积。,20,胸像影象学检查 常规做胸部正侧位片，纵隔 CT阳性率可达90%以上。,21,根据患者受累的骨骼肌无力，活动后加重，休息后减轻，Jolly试验阳性， ChEl试验阳性即可做出诊断，血清AchRA
7、b,肌电图检查可进一步确定诊断，对诊断困难的病人，可进一步做免疫病理检查。,诊 断,22,ChEl 能抑制胆碱酯酶（cholinestrease）对Ach的降解，提高突触间隙Ach的浓度，有利于神经肌肉接头的传导，从而使肌力有所恢复。,治疗,23,胸腺摘除 胸腺摘除后数月至数年才能显效，并且术后半年内病情波动较大，因此，术后应继续用药。病程短，病情轻，尤其胸腺有生发中心的年轻女性患者疗效好，有胸腺瘤者疗效差，近年发现对胸腺萎缩者也有一定疗效。,治疗,24,肾上腺糖皮质激素 适应症：单纯眼肌型患者，应用 ChEI疗效不满意或病情恶化而又不适合摘除胸腺或不愿摘除胸腺的全身型患者。,治 疗,25,免
8、疫抑制剂 适用于对肾上腺皮质激素疗法无效及疗效不好者或因副作用不能耐受的患者，胸腺摘除术效果不佳者。,治 疗,26,血浆置换 用正常人的血浆或血浆代用品置换病人的血浆，能清除血浆中的AchRAb及免疫复合物，起效迅速，但不持久，一般仅维持6-12天。,治 疗,27,大剂量免疫球蛋白 0.4g/(kgd)，静脉点滴，5天为一个疗程。,治 疗,28,首先应保证呼吸道通畅，气管插管或气管切开，人工呼吸，尽快鉴别危象的性质，根据危象的类型，应用不同的治疗方法。,危象治疗,29,Myasthenic crisis 新斯的明1mg肌注，以后每隔半小时肌注0.5mg，好转后改mestinon口服。 Coli
9、nergic crisis 立即停用ChEI，静脉注射阿托品1-2mg，根据病情每小时重复1次，好转后根据tensilon试验的反应，给予mestinon口服。 Brittle crisis 停用有关药物，2-3天后根据tensilon试验，重新给予mestinon口服。,危象治疗,30,禁忌和慎用的药物 肌肉松弛剂、氨基苷类抗生素、吗啡、镇静剂、奎宁、奎尼丁、普鲁卡因胺（普鲁卡因酰胺）等。,31,Lambert-Eaton综合征 肌无力综和征,32,Lambert-Eaton syndrome是累及神经肌肉接头处突触前膜上Ach释放部位和（或）钙离子通道的获得性自身免疫性疾病。好发于50-7
10、0岁，男性多见，50-87%伴发恶性肿瘤，尤以小细胞肺癌多见，肌无力可出现在肿瘤出现前数月或数年。,Brief introduce,33,Brief introduce,13%-50%的病人不合并恶性肿瘤，但可合并其他自身免疫性疾病如甲低、甲亢、干燥综合征、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等，,34,History,1953年Anderson等首先报道第一例。 1956年Lambert和他的学生Eaton发现了肌无力综合征电生理检查高频超强重复神经电刺激时，可见相应肌肉动作电位波幅递增。 1981年，Murray等人发现其病理生理障碍与由细胞外高镁离子或肉毒杆菌毒素等作用于突触前膜、干扰递质释放所
11、致者相似，同年发现肌无力综和征是累及神经-肌肉接头处突触前膜上乙酰胆硷释放部位和钙离子通道的自身免疫性疾病。,35,发病机制,发病机制目前尚不清楚，可能是免疫介导的（抗体或T细胞）拮抗肿瘤和神经系统共同抗原的一个交叉免疫反应。 认为是一种累及突出前膜的自身免疫性疾病。引起了神经-肌肉接头处传递障碍性疾病 常与小细胞肺癌相伴，是由电压控制性钙离子通道抗体使突出前膜钙离子通道丧失，已酰胆碱自突出前膜释放最小释放单位量减少而致肌无力。,36,发病机制,癌性肌无力综合征，其自身免疫应答可能是针对肿瘤细胞上的抗原决定族，此种抗原决定族与神经末梢（突出前膜）上某些抗原决定族有交叉免疫性。所以，抗肿瘤细胞上
12、抗原决定族的抗体也抗突出前膜上相应抗原决定族。 非癌性肌无力综合征的自身免疫启动问题比其它自身免疫性疾病更不清楚。其开始的免疫应答可能是针对产生癌细胞的支气管上皮的Kulchitsky（分泌性）细胞，但诱致免疫应答的因素仍不清楚。,37,发病机制,肌无力综和征主要异常是每次神经冲动所释放已酰胆碱量减少。其机制可能在于钙离子进入神经膜梢的量减少。当神经冲动到达时，神经-肌肉接头处突出前膜已酰胆碱释放障碍，终板电位波幅低于域值不足以引起致肌肉收缩的动作电位而呈现肌无力。,38,发病机制,患者出现临床神经系统征状时间早于发现肿瘤112个月，平均6.3个月。 肿瘤类型有肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、
13、睾丸肿瘤、食管肿瘤、淋巴瘤、神经母细胞肿瘤、肾上腺肿瘤等，以小细胞肺癌（SCLC）最为多见。,39,发病机制,通过注射肌无力综合征病人的IgG。能够把肌无力综合征其它电生理特性转移给小鼠。肌无力综和征病人血浆IgG均能抑制K刺激性Ca+流入且与疾病严重程度相关。,40,临床表现,大多数（约80%）先于发现肿瘤就出现神经系统症状，平均病程4个月（123个月）。 首发症状最常见的是四肢无力（以下肢明显），其次是感觉障碍、记忆力障碍、抑郁、肢体共济失调、植物神经功能紊乱、以及吞咽困难、复视等脑干症状。,41,为四肢和躯干骨骼肌无力和易疲劳，下肢比上肢重，近端比远端重，休息时肌力减退，短暂用力后肌力反
14、而增加，持续活动数分钟后肌力又开始减退，早上症状重。 部分病人可有肌肉疼痛。尤其是股部肌肉疼痛，四肢远端感觉异常，约50%的病人可有轻度的眼外肌力弱、吞咽困难和构音障碍。约80%的病人有植物神经功能障碍，常见的症状为口干、泪液和汗液分泌减少、直立性低血压、阳萎等。,临床表现,42,实验室检查,重复电刺激低频（2-5Hz）可使动作电位波幅递减，高频（10 Hz以上）刺激动作电位波幅可提高，达200%以上可确诊。 对ChEI不敏感，血AchRAb阴性。,43,实验室检查,SFEMG常有Jitter增加，神经传导速度正常。用超强重复电刺激神经可见静止肌肉动作电位波幅降低。大力收缩15S后波幅增高超过
15、25%应高度怀疑，若超过100%则可确诊为肌无力样综和征。,44,实验室检查,RNS是对该病必不可少的诊断手段。典型表现是起始MAP波幅很小，而SAP正常。低频刺激时呈现波幅递减现象，而在高频刺激（10-20Hz）时，MAP波幅递增50%-200%，最高可达800%。上述电生理变化可以在临床力弱时就出现。 SFEMG常有Jitter增宽以及阻滞现象。由于这种综和征50%并有恶性肿瘤，尤其是小细胞肺癌，而且不少出现在发现恶性肿瘤之前。因此，早期诊断这种综合征对于早期发现恶性肿瘤是十分必要的。,45,实验室检查,电镜研究发现，肌无力综和征突出前膜单位面积上和已酰胆碱释放障碍部位单位面积上膜内大颗粒
16、数减少，这为肌无力综和征释放单位性已酰胆碱释放量减少提供了形态学依据。,46,诊断,患者表现为肢体近端无力、腱反射减弱或消失、植物神经功能紊乱等。 RNS反应增加，提示为神经肌肉接头突出前病损。 运动神经末梢超微结构检查显示Ach释放位点（活动点）数量减少，活动带颗粒成簇或排列紊乱。多数患者伴有癌肿，特别是小细胞肺癌，或伴有自身免疫性疾病。,47,诊断,临床表现为下肢近端肌无力、反射减弱和自主功能障碍，大多表现为骨盆带和大腿肌肉的活动障碍，以至病人不能上楼、洗澡、蹲下起立困难，较少发生构音障碍、吞咽困难、复视及上眼睑下垂。 LEMS诊断的主要特征性依据是肌电图，起始诱发电位波幅明显减小，而反复最大限度的神经刺激或肌肉活动后，肌肉的动作电位显示小振幅和快波出现（2050Hz），并有波幅递增，LEMS多数见于SCLC，偶发生于非小细胞肺癌或他恶性肿癌。,48,3，4-二氨基吡啶 可促进突触前膜释放Ach 盐酸胍已啶 促进突触前膜释放Ach 也可用泼尼松、硫唑嘌呤。 血浆置换 大部分病人与血浆交换后均有自觉、客观和电生
