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1、我国药品质量分析研究的实践和进展,金少鸿 中国药品生物制品检定所,一、药品质量分析的历史回顾 二、药品质量分析研究的现状 三、药品质量分析研究的展望,1、当前我国常用药品的特点 化学药：90以上系仿制，但仅仿标准不仿品种 中药： 具我国特色，注射剂更是我国独创，但先天研究不足，质量标准难以全面控制药品安全性,一、药品质量分析的历史回顾,3、药品质量分析的分类,常规分析按质量标准检验，分析 研究分析按ICH要求对新研制的药品进行稳定性、杂质、检验方法学和制定质量标准的分析研究 有因分析因药品突发不良事件，ADR报告，临床疗效差异，患者投诉或群众举报，有目标地抽样，进行分析研究 评价分析因药品招投
2、标、单独定价、再评价，药品质量抽验的需要对市场流通的药品进行随机抽样，分析研究,常规分析出厂检验，产品放行 研究分析新药申报，制定标准 有因分析寻找原因，消除隐患 评价分析对合格的产品评选出质量更优的品牌；发现合格的产品可能存在的质量隐患；发现利用质量标准的局限性故意偷工减料甚至非法添加的违法行为。 优胜劣汰，提高质量，保障安全,4、药品质量分析的目的,上世纪80年代前：各级药检测机构主要进行药品的常规分析 80年代后：随着新药申报的统一要求，药品研发、生产和检验部门开始进行药品研究分析 本世纪初：突发药品不良事件频发，药品有因分析的艰难性和时效性对药品分析提出了新的课题齐二药，欣弗，甲氨蝶呤
3、，肝素钠 2008年以后：国家对药品评价性抽验进行重大改革，开拓了药品评价分析的新阶段,5、药品质量分析的历程,自2008年全国开展药品评价性分析以来，各级药检机构通过对近200种药品不同生产厂家的数十至数百批市场流通的样品，进行全方位的检验，深入的分析研究，获得了令人瞩目的成果,二、药品质量分析研究的现状,1、提出了质量标准必须提高,颠茄片: 现行标准仅收载鉴别项，无含量测定项，为非法添加阿托品造成可乘之机 清开灵注射液：处方中含有动物性原料，成品中存在易引发严重不良反应的高分子杂质与不溶性物质的可能性，但在现行标准中没有设置这些重要的安全性指标 左氧氟沙星制剂：因成盐的方法不同，有盐酸、乳
4、酸、甲磺酸左氧氟沙星等十个制剂55个不同质量标准； 注射用阿奇霉素：成盐工艺达17种，共有13个不同标准； 由此造成市场上同品种、同规格但不同质量的客观事实,2、指出了检测方法必须修订,复方甘草口服溶液：TLC鉴别采用53的I类溶剂“苯” 格列吡嗪片：化学鉴别采用2,4-二硝基氟苯为显色剂，既毒又险 阿司匹林肠溶片：游离水杨酸检查项采用的是目视比色法，含量测定采用的容量法和紫外分光光度法,受辅料干扰，不能准确评价阿司匹林肠溶片的质量 香丹、刺五加、脉络宁等中药注射液：蛋白质检查采用磺基水杨酸沉淀法,灵敏度太低（0.25mg/ml BSA)，而鞣酸与注射剂中常用的助溶剂-吐温80 能产生乳白色沉
5、淀，干扰结果判断,3、发现了生产工艺必须改进,盐酸左氧氟沙星注射液、黄芪注射液、茵栀黄注射液：无菌不符合规定 红花注射液、舒血宁注射液：热原不符合规定 头孢拉定胶囊：制粒工艺产品的有关物质聚合物含量高于直接粉末分装工艺的产品 清开灵注射液、香丹注射液：存在分子量大于10000的高分子物质 洛伐他汀、西咪替丁、尼群地平、阿司匹林肠溶片等口服制剂的溶出度与同类参比制剂不一致，不同批号之间，同一批号不同片（粒）间,溶出曲线离散性都较大,不同企业西咪替丁片的溶出曲线图,同一批阿司匹林肠溶片6片的溶出曲线图,中药注射剂的外观、可见异物、不溶性微粒,部分中药口服制剂：农药残留和重金属超标 大活络丸：铅、砷
6、、汞超标，铅最高含量为661.5mg/kg，为限量规定的132倍，砷最高含量为951mg/kg，为限量规定的476倍，汞最高含量为426.7mg/kg，为限量规定的2133倍 三七胶囊：重金属镉超限；农药五氯硝基苯、甲基五氯苯硫醚残留量超标,4、提示了包装材料必须重视,头孢曲松钠、头孢唑啉钠的澄清度与药用卤化丁基橡胶塞成分：凡士林或石蜡类润滑剂以及表面的硅油有相关性,西咪替丁片、胶囊的包装主要采用高密度聚乙烯瓶，按国家药品包装容器标准进行检验，发现：红外光谱显示有聚丙烯、聚乙烯等混合料；密度、炽灼残渣项不符合规定；相容性试验显示不符合规定的塑料瓶阻湿防潮性能极差 十滴水：十滴水的包装分为塑料瓶
7、和玻璃瓶两种，而乙醇、樟脑、桉油精不符合规定的包装均为塑料瓶，表明生产企业未对包装材质进行严格筛选,异丙托溴铵气雾剂：新增的4 个杂质由药液和气雾阀反应产生，致使有关物质严重超标，吸入后对人体健康造成潜在的危害,内容物药液,空白包材,5、揭示了企业诚信必须加强,非法添加： 颠茄片：阿托品 接骨七厘散：苏丹红 感冒清热颗粒、板蓝根颗粒：对乙酰氨基酚 违规替代： 三七制剂：用三七茎叶替代三七主根 大活络丸：用人工牛黄替代天然牛黄或培植牛黄 维C银翘片：用薄荷脑代替薄荷油投料 牛黄解毒片等含大黄制剂：以土大黄代替大黄 黄连上清片，用小檗碱替代黄连、黄柏投料 维生素B2制剂：使用核黄素磷酸钠替代维生素
8、B2 （核黄素）,偷工减料： 注射用盐酸左氧氟沙星、盐酸左氧氟沙星片、双氯芬酸制剂（双氯芬酸钠肠溶片、双氯芬酸钾片）、乙酰氨基酚片、安乃近片、头孢氨苄片、丹参舒心胶囊、复方丹参片、三七胶囊 、养血安神片、护肝片、维C银翘片 、十滴水 、一清颗粒 、石斛夜光丸 ：低限投料；使用劣质药材，以次充好投料；用未提取用生药粉直接投料；未完全按中药处方投料,三、药品质量分析研究的展望,药品质量分析与药品质量标准提高相结合 重点品种：高风险注射剂 中药注射剂 多组分生化类药品注射剂 重点项目：致敏原的控制 建立专属、灵敏、可控的指标和方法 相关组分的控制 处方中的成分 有关物质的检查,无菌试验： 对无菌检查
9、为阳性的结果应有判断能力 不是本检测实验室污染的环境菌； 对阳性管进行增菌和纯培养； 对检出的阳性菌进行形态、生化鉴定确定其可能的类别、种属； 对同品种，同一厂的中药注射剂的无菌检查结果进行综合分析、评价，研究此染菌现象有无品种指向性，和药厂指向性，以能帮助企业改进工艺，消除安全隐患 。,药品质量分析与药品检测技术研究相结合,药品质量分析与药品生产过程控制相结合,含药大输液的稳定性 药品成品质量与功能性辅料的相关性 药品成品质量与包装材料的相容性,分析研究临床上报道较多的ADR品种，与具体品种和生产厂家相联系，开展相应分析研究。 例： 克林霉素注射剂病例报告中，急性肾功能损害和血尿的问题相当突
10、出。数据库病例的具体分析显示，盐酸克林霉素与克林霉素磷酸酯中血尿、肾功能损害的报告数量及占各自报告总数的比例存在显著差异。,药品质量分析与药品不良反应监测相结合,克林霉素注射液,克林霉素,克林霉素既可供口服，也可注射， 国际上 口服制剂：盐酸克林霉素和 克林霉素磷酸酯 注射剂： 克林霉素磷酸酯 中国 注射剂和： 盐酸克林霉素 口服制剂： 和克林霉素磷酸酯,克林霉素,通过对上市后盐酸克林霉素注射剂与克林霉素磷酸酯注射剂引起急性肾功能损害和血尿ADR的对比分析，发现盐酸克林霉素注射剂的肾毒性显著大于克林霉素磷酸酯，此风险信号表明应开展盐酸克林霉素注射剂的再评价和风险评估，以考虑其是否继续存在的必要
11、性,药品质量分析与药品市场监督检查相结合,建立近红外、拉曼光谱标准定性、定量模型数据库，简易、快速HPLC现场检测方法库 建立中成药中非法添加具有壮阳、减肥、降糖、降压、安神、镇痛等药理作用的化学药品的快速筛查方法和LCMS库,药品质量分析与药品上市后再评价相结合,不同成盐形式（不同酸根） 相同给药途径：不同剂型（胶囊、片剂、混悬剂） 针对有效性、安全性考察 稳定性，杂质谱、水分、晶型、粒度分别，溶解性、溶出度、功能性辅料、包装材料等指标,药品质量分析与药品定价招标采购相结合,注射剂： 与原研厂的产品进行纯度、水分、杂质谱、晶型、粒度，溶解能力，不溶性微粒、包装材料相容性等项目的考察比较 固体
12、口服制剂： 与原研厂的产品进行在不同溶出条 件下溶出曲线、含量均匀度、杂质谱、包装材料相容性等项目的考察比较,药品质量分析与药品检验人员培养相结合,每年组织召开一次“药品质量分析研究论坛”，把“论坛”打造为一个品牌，使其成为药品分析检验技术人员互相交流、互相学习，药品质量检验技术和信息共享的平台 重点为基本药物、临床常用药品、高风险药品的质量分析研究以及药品质量标准制定，药品检验检测新技术新方法的应用，药品质量与药品安全相关性研究，药品快速识别和打击伪劣药品，药品生产关键点控制，乃至改进工艺、提高药品质量的切入点等方面都有专论和经验交流径 目标：建成一个永久性论坛，成为药品分析检验人员技术水平、能力提高的重要舞台,谢 谢 请批评指正！,
