《《药物合成反应》第2章 烃化反应课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《《药物合成反应》第2章 烃化反应课件（79页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第二章 烃化反应,按被烃化物的结构分，烃化反应可分为：氧烃化 氮烃化、碳烃化,引入烃基的方式：取代、对双键加成,在有机化合物分子中的C、N、O等原子上引入烃基的反应,1.卤代烃为烃化剂,Williamson合成：碱性下醇与卤代烃反应得混 合醚,一、醇的O-烃化,第一节 氧原子上的烃化反应, 反应机理,a.双分子亲核取代反应机理,反应速度：,b.单分子机理,反应速率： V=kRX, 主要影响因素,a.烃化剂的结构,b.碱和溶剂,c.醇的结构,另：卤代醇分子内的Williamson反应,如：,2.芳磺酸酯为烃化剂,例如，鲨肝醇的合成,制备方法：,3.环氧乙烷为烃化剂,羟乙基化反应,例如：,当环氧乙
2、烷过量时，易发生聚合反应。例如：,、环氧乙烷的衍生物为烃化剂,R为推电子基，在a处断裂生成伯醇产物 R为吸电子基，地b处断裂生成仲醇产物,b.碱催化(双分子亲核取代反应),SN2 双分子亲核取代，立体位阻原因为主，开环单一，反应发生在取代较少的碳原子上,例如：（酸碱催化的比较）,二、酚的O-烃化,1. 烃化剂,卤代烃,硫酸二甲酯,例如：,抗高血压药甲基多巴的中间体,消炎镇痛药萘普生的中间体,重氮甲烷,2）选择性,1）反应机理,ROH/DCC,b.应用,a.反应机理,烷氧磷盐(R3P+ORX-),另外，常用异丁烯、氯甲醚保护酚羟基，如：,2.位阻及螯合对烃化的影响,形成氢键的酚羟基的烃化较困难,
3、解决方法,a.用氢化钠或烷基锂将酚变为盐类然后烃化,b.在剧烈的条件下烃化,3.多元酚的选择性烃化,如：,注：酚烃化时，除得到O-烃化产物外，有时还会得到C-烃化产物。,如，,三、醇、酚羟基保护,第二节 氮原子上的烃化反应,一、氨及脂肪胺的N-烃化,卤代烃与氨的烃化反应（氨基化反应）,反应条件对氨化产物的影响,1）投料比：氨过量，伯胺比例高。 2）反应溶剂：常采用水和乙醇。 3）催化剂：铵盐(NH4Cl, NH4NO3或胺的盐酸盐),例如：,4）卤代烃的结构对氨化产物的影响,立体位阻较小的卤代烃，氨化易形成叔胺； 仲卤代烃及位带有侧链的伯卤代烃与氨反 应，产物中叔胺甚少。,如：,1. 伯胺的制
4、备,大过量的氨与卤代烃反应,Gabriel反应,水合肼的水解机理,例如，抗疟药伯胺喹的合成,改良的 Gabriel反应,D l pine（德莱潘）反应 活性卤代烃与环六亚甲基四胺的反应,利用二苯硫基胺制备伯胺,还原烃化反应,1）反应分为加成与还原两步，且无季铵盐生成。,例如：,镇痛药阿法罗宁的中间体,消炎镇痛药氨基比林,2）还原剂：催化氢化、金属钠或钠汞齐-乙醇；锌粉； 复氢化合物及甲酸等。,3）醛、酮结构对产物的影响,四碳以下的脂肪醛与氨在Raney Ni催化下还原烃化，产物为混合物。,五碳以上的脂肪醛与过量氨在镍催化下还原烃化主要得伯胺。,苯甲醛与等摩尔氨还原烃化主要得苄胺。,脂肪酮与氨的
5、还原烃化收率高低与酮的立体位阻有关,芳香烷基酮及二芳基酮用上述法，收率较低。,2.仲胺的制备,仲卤代烃及位带有侧链的伯卤代烃与氨或伯胺反应,N-苄基三氯甲磺酰胺法,杂环卤代烃与胺类的反应,1）氯喹的合成,2）阿的平的合成,亚磷酸二酯与伯胺反应,Hinsberg反应,ROP+Ph3与伯胺反应,还原烃化反应,1）脂肪醛酮与氨进行还原烃化，得混合物，仲胺收率低,2）芳香醛与氨的克分子为2:1，还原烃化主要得仲胺,3. 叔胺的合成,仲胺与卤代烃反应可得叔胺,降压药优降宁中间体的合成,仲胺变为锂盐并烃化得叔胺,ROP+Ph3与仲胺反应,还原烃化反应,反应难易取决于立体位阻,二、芳香胺及杂环胺的N-烃化,
6、1. N-烷基及N,N-双烷基芳香胺的制备,苯胺与卤代烃反应,例如：,硫酸二甲酯、芳磺酸酯与苯胺的反应,用原甲酸乙酯烃化,芳香胺在碱金属作用下与烯烃的反应,芳香胺与脂肪伯醇的反应,1）芳香胺硫酸盐与甲醇在压力下加热反应,2）催化氢化,用酰化烃化法制备纯芳香仲胺,还原烃化法,2. 芳香胺的N-芳烃化,Ullmann反应 1）催化剂(铜粉、Cu+或Cu2+盐)作用下，芳卤代烃和芳香伯胺合成二苯胺及其同系物的反应。,2）应用：氯灭酸的合成,苯胺与苯酚在氯化锌或三氯化锑下反应可得二苯胺,3. 杂环胺的N-芳烃化,含氮六元杂环胺的烃化,2、含氮杂环上有多个杂原子,用硫酸二甲酯烃化,3、有互变异构体的含氮
7、杂环的烃化,1）含氮杂环的互变异构,2）采用不同烃化剂和反应条件，可得不同产物,3）安替比林的制备,4、还原烃化法,1）氨基比林的合成,2）在复氢化合物的存在下，羧酸或羧酸酯也可用与还原烃化,第三节 碳原子上的烃化反应,一、芳烃的烃化,Friedel Crafts反应（简称傅-克反应）,在Lewis酸或质子酸的催化下，通过卤代 烃或酰卤与芳香族化合物作用，在芳环上直接引入烷基或酰基。,应用：见P64,1. 反应机理,当烃化剂为烯烃时，若用质子酸催化，则：,若用Lewis酸催化，则需加入少量HCl，如：,当烃化剂为醇时,2. 影响因素,烃化剂的结构,如 RX，当X相同时，活性次序为：RCH=CH
8、2X PhCH2X (CH3)3X R2CHX RCH2X CH3X,当R相同时，活性次序为： RFRClRBrRI 一般来说, 卤代芳烃不反应, ,芳香族化合物的结构,一般，单独带有羰基、羧基、氰基或硝基等强吸电基的芳烃衍生物不能参加C-烃化，但若同时有推电基时，可进行反应。,如：,催化剂和溶剂,常用的催化剂有Lewis酸和质子酸。,无水AlCl3在药物合成上应用最多，例见P66。,溶剂：,3. 反应特点,连串性,重排性（异构化）,烃基的位置异构：在剧烈（高温、长时间反 应等）条件下，烃基从原来的位置转移到热 力学更稳定的其它位置的现象。,如：,四、羰基化合物a位C-烃化,1. 活性亚甲基化
9、合物的C-烃化,活性亚甲基 1）a位一侧或两侧有吸电子基，使亚甲基的氢具有酸性，为活性亚甲基。,2）活性亚甲基化合物与卤代烃的C-烃化,反应机理,影响反应的因素,1）亚甲基旁吸电子基的影响 吸电子基越强，亚甲基反应活性越大。 吸电子基强弱顺序： NO2CORRSO2CNCOORRSOPh 2）反应使用的烃化剂 伯卤代烃及伯醇磺酸酯。 3）碱和溶剂 常用醇与碱金属所成的盐。其碱性顺序： t-BuOK i-PrONa EtONa MeONa,4）单烃化或双烃化,*活性亚甲基酸性很大的话，可进行双烃化。 *二卤化物作烃化剂时可得环状化合物。,5）引入烃基的次序,两烃基相同： 用等克分子碱和卤代烃与等
10、克分子活性亚甲基化合物分二次烃化。,两烃基不同：,a）二烃基均为伯烃基：先大后小,b）二烃基一为伯烃基，另一为仲烃基：先伯后仲。 c）二烃基均为仲烃基：用强吸电子基。,6）副反应,*消除反应(仲或叔卤代烃),*脱烷氧羰基(丙二酸酯或氰乙酸酯的烃化产物),2. 醛、酮、羧酸衍生物的位C-烃化,酮的位C-烃化,B为动力学控制产物 动力学取决于碱夺取H速度 原因：碱夺取位阻小的氢比夺取位阻大的氢的速度要快 条件：非质子溶剂、强碱、酮不过量 A为热力学控制产物 原因：生成多取代烯醇热稳定，双键的稳定性随取代基的增加而增加 条件：质子溶剂（有利于两中间产物通过质子交换 平衡产物转换） 或酮过量或采用较弱
11、的碱B,例如：,氰化物的位C-烃化,常用苯乙腈，如镇痛药美沙酮中间休和镇静催 眠药格鲁米特中间体的合成等。,3.烯胺的C-烃化,例 如：,五、相转移烃化反应,PTC,季铵盐或季磷盐,负离子交换,亲核试剂,季铵盐,亲核取代,目的产物,有机反应物,常用的相转移催化剂：季铵盐、季磷盐、季 砷盐、开链聚醚及冠醚等。,2.相转移催化在烃化反应中的应用,七、C-芳烃化,一）烯烃的芳烃化,1、Meerwein反应 芳基自由基与烯反应，在烯的碳上引入芳基。,卤化物的产生,2、反应机理,二）羰基a-芳烃化,1、无催化剂时，羰基a位可发生芳基自由基取代。,2、反应机理,三）芳烃的芳烃化,1、Gomberg-Bachmann反应(联苯的制备),1）芳香自由基可与过量存在的另一芳香化合物发生取代，得到联苯。,2）芳香自由基的形成,*重氮离子的分解,*N-亚硝基乙酰苯胺类的热分解,*芳酰过氧化物的热分解,3）反应机理,与硝基苯的反应,5）应用：非对称联苯的合成,2、Pschorr环合,碱性溶液中发生分子内芳烃的芳烃化反应。,反应机理,*芳基自由基进攻，与Gomberg-Bachmann反应相似。 *芳基正离子进攻，类似SN1机理。,
