《新型冠状病毒预防用疫苗研发技术、评价指导原则、有效性研究与评价技术要点-5项汇编》由会员分享，可在线阅读，更多相关《新型冠状病毒预防用疫苗研发技术、评价指导原则、有效性研究与评价技术要点-5项汇编（128页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1. 新型冠状病毒预防用疫苗研发技术指导原则（试行）及起草说明2. 新型冠状病毒预防用mRNA疫苗药学研究技术指导原则（试行）及起草说明3. 新型冠状病毒预防用疫苗非临床有效性研究与评价技术要点（试行）4. 新型冠状病毒预防用疫苗临床研究技术指导原则（试行）及起草说明5. 新型冠状病毒预防用疫苗临床评价指导原则（试行）及起草说明附件1新型冠状病毒预防用疫苗研发技术指导原则（试行）药品审评中心2020年8月目 录一、前言4二、药学研究5（一）生产用菌（毒）种研究5（二）生产用细胞基质研究8（三）生产用主要原材料9（四）生产工艺研究9（五）质量研究11（六）质量标准研究14（七）临床试验申请用样品
2、的制造检定记录15（八）初步稳定性试验15（九）直接接触制品的包装材料和容器的来源、选择依据及质量标准等研究16（十）外源因子安全性评价16（十一）临床期间的变更17三、非临床研究18（一）受试物18（二）药效学研究18（三）毒理研究19（四）药代动力学研究20（五）佐剂21四、临床研究21（一）临床试验设计21（二）风险与质量控制28五、参考指导原则29一、前言新型冠状病毒预防用疫苗（简称新冠疫苗）是预防和控制新型冠状病毒（简称新冠病毒）感染所致疾病（COVID-19）的创新型疫苗。为了积极应对COVID-19疫情，国内称新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎）疫情，加快相关疫苗的研发，结合近期疫苗
3、研发中出现的新问题、疫苗研发工作的新需要，特制定本技术指导原则。目前，新冠疫苗的研发主要包括病毒灭活疫苗、基因工程重组疫苗、病毒载体类疫苗、核酸类疫苗（质粒DNA、mRNA等）等，申请人应根据各类疫苗的作用机制、递呈方式和诱导免疫应答的类型等核心要点，开展相关研究工作。如果有可替代或适用的其他研究，应提供相应说明以及支持性的理由和依据。鉴于生物医学新技术的迅速发展，同时也受限于对新冠病毒的生物学特性认知，本技术指导原则将随着研究的不断深入，以及相关研究数据的积累，不断进行完善和适时更新。在产品研发进程中，申请人可依据相关规定积极与审评机构进行沟通交流。本技术指导原则适用于灭活疫苗、基因工程重组
4、疫苗、病毒载体类疫苗和DNA疫苗的研发，mRNA疫苗相关技术要求将另行制定。本技术指导原则是在满足注册法规基本原则的基础上，着重提出在新冠病毒疫情应急情况下的相关考量。具体品种（灭活疫苗、基因工程重组疫苗、病毒载体类疫苗、DNA疫苗）研发时可一并参考相关指导原则。二、药学研究鉴于新冠病毒的生物学特性，为了严格控制生物安全风险，疫苗的研制、生产、检验如涉及到野毒株的使用，必须符合生物安全管理的相关要求，严格执行国家的有关规定。临床试验用样品应在符合GMP的条件下生产。申请人可参照中国药典和国内以及世界卫生组织（以下简称世卫组织）、ICH等国际机构有关技术要求完成相关部分的研究。既往有关应急疫苗研
5、发或生产的平台知识、工艺知识、产品知识等将有利于本次应急产品研发的评价，鼓励产品知识、工艺知识积累较多的平台化产品与创新结合快速开发。根据各类疫苗的作用机制、递呈方式和免疫应答的诱导等核心要点，对研发制备工艺涉及的重要环节开展研究、建立有效的过程控制条件、技术参数及初步适用的质量控制标准。新冠疫苗的药学研究针对重大公共卫生紧急需求研发，其阶段性、渐进性的特点需要提前统筹设计考虑,在各阶段若有简化或减免的有关研究，应阐释说明依据和理。（一）生产用菌（毒）种研究1.菌（毒）种的来源、特性和鉴定需提供生产用菌（毒）种的来源、历史（包括分离、鉴定和减毒等），特性和型别、抗原表达水平、免疫原性、毒力（或
6、者毒性）及保护力试验等研究资料。对于病毒毒种还包括毒种对细胞基质的适应性、感染性滴度等资料。对于采用基因工程方法构建的工程菌参照治疗用生物制品相关要求；应重点提交新冠病毒基因序列的来源、流行株的代表性，考虑所选目的基因对安全性（如对疫苗抗体依赖性感染增强（ADE）效应、肺部免疫病理反应等的潜在影响）、免疫原性（如，抗原表位分析、不同毒株之间的交叉保护作用等）、抗原表达（如，天然多聚体/VLP形成等）以及病毒抗原的完整性等方面的影响，可结合必要、适用的细胞水平病毒中和试验、抗原谱或表位的分析试验开展研究。对于病毒载体类疫苗重点关注病毒载体及宿主细胞筛选依据、目的基因选择与研究、重组病毒构建及鉴定
7、等。DNA疫苗需关注DNA载体及宿主菌选择、目的基因、重组质粒构建及表达产物鉴定等。2.种子批的建立和检定生产用菌（毒）种各级种子建库的有关资料，说明各级种子批传代方法、制备过程、建库规模和限传代次。提供各级种子库（包括生产终末种子）的检定报告，检定项目包括外源因子检测、鉴别试验、特性和型别、感染性滴度、抗原性、免疫原性及保护性抗原的完整性等；主代种子批菌毒种还须进行基因序列测定。种子批系统的建立、检定等需满足中国药典要求。在应急状态下，至少建立一级生产用种子批并完成全面检定；对于种子批免疫原性检测项目可结合药效学研究开展，建立初步的标准，在临床期间逐步完善。如采用了新型病毒载体，病毒载体类疫
8、苗还需对载体减毒特性进行研究和验证。DNA疫苗应保证种子库无外源因子污染及目的基因序列和其他元件的准确性，检定项目包括鉴别、细菌形态学、工程菌活性、培养物纯度、质粒保有率、质粒限制酶切图谱、目的基因和其他元件测序、抗生素抗性等。3.菌（毒）种传代稳定性研究确定限定代次的研究资料；检定项目除参考种子批检定项目外，还需进行基因测序考察，鼓励采用先进的技术方法对传代过程中目标成分基因序列及目的产物质量特性进行考察。在应急状态下，为鼓励疫苗研发，该部分可采用模拟传代方式开展相关研究，在适当传代代次进行有代表性的试验。4.工作种子批的复核检定报告中国食品药品检定研究院对生产用工作种子批的复核检定报告。（
9、二）生产用细胞基质研究1.细胞基质的来源、特性和鉴定资料生产用细胞基质的来源、可用于生产的研究资料或者证明文件、历史（包括建立细胞系、鉴定和传代等），生物学特性、核型分析、外源因子检查及成瘤性和/或致瘤性检查等研究；如果使用已经正常应用于其他上市疫苗的细胞基质，可简化提供相关的证明性材料或承诺说明。采用鸡胚制备的减毒活疫苗，毒种传代、制备及疫苗生产用鸡胚应来源于SPF鸡群。2.细胞库的建立和检定资料生产用细胞基质原始细胞库、主代细胞库、工作细胞库建库的有关资料，说明各级种子库传代方法、制备过程、建库规模和限传代次。提供各级种子库的检定报告，检定项目包括生物学特性、核型分析及外源因子检查等；在应
10、急状态下，至少建立一级生产用细胞库并完成全面检定。3.细胞的传代稳定性研究资料紧急情况下如无传代稳定性资料，应至少提供生产临床样品生产规模生产终末细胞的目的基因序列（如适用）、致瘤性及外源因子检测资料或相关支持性研究数据。4.细胞基质的复核检定报告中国食品药品检定研究院对生产用细胞基质的复核检定报告。（三）生产用主要原材料提供菌毒株、细胞基质以外的生产用其它原材料的来源及质量标准。生产用原材料应符合现行版中华人民共和国药典相关规定或与国际通行要求一致。如所用主要生产用原材料系采用重组技术或生物/化学合成技术自行制备（如mRNA疫苗生产中使用的体外转录体系中的工具酶等），需提供相应的生产工艺和质
11、量研究资料。减毒活疫苗工艺无特定病毒去除或灭活步骤，需特别关注毒种构建及工艺操作中原材料及工艺操作中可能会引入的外源因子风险，需进行充分的原材料及工艺控制和检定。（四）生产工艺研究1.原液生产工艺的研究资料，确定的理论和实验依据及验证资料疫苗物质基础多样，不同类型疫苗的工艺技术路线、目的及要求不尽相同。应按照不同种类的疫苗（灭活疫苗、基因工程疫苗、载体疫苗、核酸疫苗等）的特点及生产工艺开发中对产品及工艺的认识，提交相应疫苗主要工艺步骤的目的、操作参数、中间产物、工艺过程控制等信息。工艺研究可以在平台先验经验基础上进行，但需有新冠疫苗的研究和验证数据。如有研究简化，需提供充分理由。临床样品制备工
12、艺应具备一定规模，具有一定的生产连续性和放大可行性。需提供初步的工艺确认资料；提供工艺相关杂质和产品相关杂质去除效果等初步研究资料。由于应急状态下对病原体知识积累有限，且研发早期批次和数据少，鼓励研究尽可能多的过程控制指标以积累产品知识和工艺知识，并对可能存在的工艺放大中可能出现的问题及其可比性研究奠定基础，待积累并验证充分后再考虑减少控制指标。研发初期，至少提供可支持开展临床试验用疫苗的制备工艺控制要求。2.制剂的处方和工艺及其确定依据，辅料的来源及质量标准应明确制剂处方中每种组分的作用及含量，提供佐剂、缓冲液、盐浓度、pH值以及其他辅料的选择依据；如使用了特殊的抗原递呈系统，如脂质体、聚合
13、物微粒等，应至少提供递呈系统所用组分的质控标准、递呈系统组分含量的选择依据等。应通过不同制剂处方对抗原-佐剂/递呈系统相互作用（如吸附率、包封率、包封粒径等）、动物药效学研究（免疫原性、保护力研究）、毒理研究、生产工艺可控性等方面的影响筛选和确定初步的制剂处方。对于国内外制剂中尚未使用过的全新辅料，应进行关联申报。提供初步的研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结论）以说明制剂工艺关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性，包括主要工艺参数研究资料，生产工艺参数对产品质量属性的影响等研究资料。如果产品使用了佐剂，应按照原液申报格式提供原材料、生产、特性鉴定、质量控制和稳定性的研究资料。（
14、五）质量研究提供常规放行检验分析和采用先进的分析技术进行的质量研究和特性分析研究数据。特性分析通常包括结构特征、纯度、杂质分析（工艺相关杂质及产品相关杂质）、体内外效力、免疫学特性等研究。除常规放行检验项目外，不同类别疫苗质量研究和特性分析应考虑开展以下研究，并鼓励对影响疫苗效力或安全性的其他结构特征（如，空壳病毒）开展研究。需对代表性批次进行与研究阶段相适应的、较为全面的质量研究和特性分析研究。在研发早期，应对样品进行初步结构确证，提交研究数据，完整的结构确证数据可在申报新药上市时提交。疫苗的生物效价研究是反应工艺性能和产品质量的综合指标，建议尽早开展相关研究。1.结构确证和理化性质1.1
15、灭活疫苗提供病毒颗粒大小、纯度（电泳、不同原理色谱纯度等）、保护性抗原含量、主要蛋白构成及抗原谱分析和完整性等必要的研究资料。1.2 基因工程重组疫苗除参照重组治疗用生物制品要求提供适用的相应资料外，对于形成病毒样颗粒的疫苗，还应提供病毒样颗粒关键结构研究的相关资料。如果是纯化的抗原肽或具有保护性特点的表位肽，提供必要的正确性鉴定研究结果。1.3 病毒载体类疫苗应对病毒载体类疫苗纯度、序列活性、生物效价、感染性/转导效率、毒力、复制能力、表达目的抗原的正确性等特性进行分析。1.4 DNA疫苗应对核酸序列（包括影响疫苗稳定性、转录、翻译表达效率的关键元件）、长度、纯度（超螺旋缺刻、生产过程及贮存期间易出现变化的结构)、生物效价、感染性/转导/转录效率等特性进行分析。如涉及佐剂或新型抗原递呈系统，应结合其与抗原相互作用的结构或特性开展必要的质量研究，理化结构特性如佐剂等电点、粒径及其分布、与抗原的吸附率等；脂质体包封率、粒径等；生物学活性如佐剂或新的抗原递呈系统对抗原的呈递效果、降低佐剂或抗原毒性和/或增强抗原免疫反应的相关研究等。2.杂质生产工艺、贮存、和/或用于保存原
