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1、1、 分类 1) -内酰胺类 2) 四环素类 3) 氨基糖苷类 4) 大环内酯类 5) 多肽多烯类 6) 其他类 病源微生物:细菌、真菌、寄生虫、支原体、衣原体、病毒 细菌:能被革兰氏试剂( 结晶紫和碘 )染为蓝色的称为革兰氏阳性菌G+ ;相反不能染色或呈粉红 色的称为革兰氏阴性菌(G-) 。按形态:杆菌、螺旋菌、球菌 抗生素 (Antibiotics) 抗生素是某些细菌、放线菌和真菌等微生物的次级代谢产物,或用化学方法合成的相同化合物或结构类似 物,在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有强力杀灭、抑制或有其他药理作用的药物 抗菌药物的作用机制 (1)干扰细胞壁的合成:青霉素和其他内酰胺类药
2、物抑制胞浆外黏肽的交联过程;磷霉素和环丝氨酸干扰 胞浆内黏肽前体N-乙酰胞壁酸的合成;万古霉素干扰胞浆膜阶段的黏肽合成. (2)损伤细胞膜 : 多粘菌素 B 和两性霉素等作用在细胞膜上,引起细胞膜的损伤,通透性增加 ,细胞内物质外 流. (3)抑制细菌蛋白质的合成: 氯霉素 , 林可霉素 ,四环素和大环内酯,氨基糖苷类 ,噁唑烷酮类药物能够与细 菌核糖体中的亚基作用,阻止细菌蛋白质的合成. (4)抑制和干扰核酸的合成: 磺胺干扰四氢叶酸的合成,进而影响 DNA的合成 . 利福平和灰黄霉素干扰细菌 RNA和 DNA 的合成和转录;喹诺酮类药物抑制细菌的拓扑异构酶,使 DNA的复制受阻 . 第一节
3、-内酰胺类抗生素 一、基本结构 结构特点 (1) 除单环 -内酰胺类外,均具有一个四元的-内酰胺,四元环通过N 及相 邻的叔 C与另一个五元(六元)环稠合,青霉素类的稠合环氢化噻唑环, 头孢菌素类的稠和环是氢化噻嗪环 (2) 除单环 -内酰胺类, 2 位 C连有羧基;青霉素类C-6,头孢菌素类 C-7, 单环 -内酰胺类 C-3 都有酰胺侧链 (3) -内酰胺环取代基在环平面下称键, 用虚线表示;在环平面上称键, 用实线表示 (4) 优势构象为两个稠合环非共平面。青霉素沿N1-C5轴折叠,头孢菌素沿 N1-C6轴折叠 (5) 抗菌活性与母体的构型有关。青霉素类的母核6-APA (6-氨基青霉烷
4、酸) 有 3 个手性 C,理论 8 个旋光异构体,只有(2S,5R,6R)有抗菌活性; 头孢菌素类母核 7-ACA(7-氨基头孢霉烷酸), 有 4 个旋光异构体,只有 (6R , 7R)有抗菌活性 二、-内酰胺类抗生素的作用机理 -内酰胺类药的杀菌作用是通过与PBPS (青霉素结合蛋白)作用而抑制细 菌细胞壁的生物合成,无细胞壁,细胞不能定型和承受细胞内的高渗透压, 引起溶菌,细菌死亡 三、青霉素类 分类:微生物来源、半合成 (一) 、天然青霉素 青霉素钾( G) 化学名 (2S,5R,6R) -3,3-二甲基 -6-(2-苯乙酰氨基 )-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环 3. 2. 0庚烷
5、-2-甲酸 性质 本品不稳定,酸、碱、氧化剂等条件下,迅速失活;其水溶液在室温放置容易失 效 特点 抗菌作用强,用于各种球菌、革兰阳性菌 存在问题 1、不耐酸 :四元 -内酰胺、五元氢化噻唑环张力大, -内酰胺环中羰基O 和 N 上的孤对电子不能共轭, 所以羰基 C易受亲核性试剂进攻, 羰基 O、内 酰胺 N 易受亲电性试剂的进攻,使-内酰胺环破裂 青霉素酸性条件下,酰胺侧链水解成青霉二酸;-内酰胺环开环生成青霉 醛、青霉胺、青霉噻唑酸 2、不耐酶 :碱性条件下也不稳定(产物同上) 3、耐药 机理:细菌产生抗生素灭活菌,如-内酰胺酶;改变靶点PBPS结构, 抗生素对蛋白亲和力下降; 细菌细胞膜
6、通透性改变, 抗菌药无法进入或减 少药物进入细胞内;细菌增强外排,使抗生素被泵出细胞,增加药物的外 流而使药物不能产生活性。 解决 :发展耐酶的半合成类-内酰胺药物; 设计 -内酰胺酶的抑制剂 4、抗菌谱窄 只对革兰阳性菌及少数革兰阴性菌效果好;对多数革兰阴性菌无效G -细胞壁 由脂蛋白、脂多糖、磷脂组成,青霉素不易透过,故对青霉素不敏感 5、过敏反应 外源性:青霉素(裂解)青霉噻唑酸+蛋白质形成抗原致敏 内源性:高聚物,聚合程度越高,过敏反应越强 (二)半合成青霉素 制备方法: 以 6-APA为基本母核,接上各种酰胺侧链(酰胺法、酸酐法、DDC 法、固相酶法) 1、耐酸青霉素 原理:6 位侧
7、链酰胺基位引入吸电子基团(苯甲氧基),降低羰基 O的电子云 密度,阻止羰基电子向-内酰胺环转移,所以对酸稳定 药物 2、 耐酶青霉素 原理: 在青霉素分子中易受 -内酰胺酶攻击部位附近引入立体障碍性基团, 使酶难与之结合,保护青霉素免遭酶的分解 药物 原理: 在分子适当部位引入立体障碍基团可克服耐药性;引入杂环(萘啶、 呋喃等) ,可得耐酶耐酸的抗生素 药物 3、 广谱青霉素 原理: 酰基位引入极性亲水性基团-NH2、-COOH 、-SO3 H ,改变分子极性 药物易透过细菌细胞膜扩大抗菌谱 药物 原理: 位引入杂环抗绿脓杆菌作用 药物:海他西林、阿帕西林、美洛西林 原理: 6位引入甲氧基空间
8、位阻-内酰胺环稳定性 药物 广谱耐酶双重作用 原理: 2 位羧基酯化生物利用度 药物 氨苄西林钠 1)性质 侧链有 -NH2(亲核反应性),进攻 -内酰胺环的羰基开环多聚合过敏 侧链为苯甘氨酸, 1 个手性 C,临床用右旋体, R-构型 2)应用 第一个用于临床的广谱口服青霉素; G +、杆菌、厌氧菌等所致的呼吸道、尿道和肠道感染; 脑膜炎、百日咳 四、头孢菌素类 1、 分类: 头孢菌素 C、半合成的头孢菌素 2、 一般结构 D-氨基己二酸和 7-ACA缩合而成 3、 化学性质 基本母核: 7-ACA (7-氨基头孢霉烷酸) 较稳定:氢化噻嗪环中的双键与 -内酰胺环中的 N 孤对电子对形成共轭
9、使 -内酰胺环趋于稳定 四元-六元稠合张力较小较稳定 过敏反应低:两者的抗原决定簇不同,缺乏共同的抗原决定簇 问:为什么青霉素极易发生过敏反应,而头孢霉素类发生过敏率很低? 两者抗原决定簇不同; 青霉素过敏的抗原决定簇是青霉素分子中-内酰胺环打开后形成的青霉 噻唑基,由于各种不同的青霉素都可形成相同的抗原决定簇,因此极易 发生交叉过敏反应 头孢菌素以 7-ACA为母核,含有 R1、R2两个活性取代基, R1(7 位酰胺 基侧链)是主要抗原决定簇。当水解或氨解时,分子结构会发生较大变 化,不能形成一个稳定的以7-ACA为核心的头孢噻嗪,缺乏共同的抗原 决定簇 头孢菌素之间,头孢菌素和青霉素之间是
10、否发生交叉过敏,取决于是否 有相同或相似的 7 位(6 位)侧链 4、 半合成头孢菌素的发展概况 第一代 只抑制 G+、葡萄球菌 药物:头孢唑啉(先锋) 、头孢拉定(先锋) 、头孢噻吩、头孢噻啶、头 孢匹林 第二代 对多种 -内酰胺酶稳定,扩大抗菌谱,对多数G -活性增强, G+与一代相近 药物:头孢呋辛、头孢孟多、头孢西丁、头孢美唑 第三代 对 G+作用下降,对 G-作用增强,可抗绿脓杆菌、沙雷杆菌 药物:头孢曲松、头孢哌酮 第四代 3 位有 4 价 N,增强药物对细胞膜的穿透力;对青霉素结合蛋白(PBPS )亲 和力强,穿透力高,对-内酰胺更稳定;对绿脓杆菌作用强 药物:头孢吡肟、头孢匹罗
11、 5、 半合成头孢菌素的构效关系 (1)对部位改造的构效关系 7 位侧链引入亲脂性基团(苯环、噻吩、含氮杂环)扩大抗菌谱,抗菌活 性 药物:第一代头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林、头孢匹林 7位引入肟甲氧基占据靠-内酰胺羰基的位置阻止-内酰胺酶靠近 -内 酰胺环增强对 -内酰胺酶的稳定性增强渗透耐酶、广谱 药物:头孢甲肟、头孢唑肟 7 位侧链肟型的甲氧基变成羧基避免交叉过敏 药物:头孢克肟 (2)对部位改造的构效关系 C -3 乙酰氧甲基换成 -CH3 、Cl及杂环取代抗菌活性,代谢失活,口服吸 收好 药物:头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢孟多 C -3 用硫代烷基链接的氮杂环取代蛋白质结合力
12、强,血浆半衰期长效 药物:头孢曲松 3 位带有正电荷的季胺结构,与2 位羧基形成内盐,药物对细胞膜的穿透力 药物:头孢匹罗 (3)对部位改造的构造关系 7 位引入 -甲氧基的衍生物甲氧基空间位阻增强对-内酰胺酶的稳定性 增强对厌氧菌的活性 药物:头孢西丁 (4)对部位改造的构造关系 用生物电子等排体 -CH2-取代 S后(称为碳头孢烯)增强药物稳定性广 谱、长效 药物:氯碳头孢 -O-取代,氧头孢菌素 拉氧头孢第 1 个用于临床的氧头孢烯G-作用,改善药代动力学 6、2 位羧基 2 位羧基是抗菌活性基团,不能改变 羧基成酯或钠盐前药延长作用时间 药物:头孢唑肟钠(药库实习: 钠盐形式占绝大多数
13、、 注射用) 、头孢泊肟酯(口 服用) 五、其他的 -内酰胺抗生素 (一)碳青霉烯类 优点: 抗菌谱最广的 -内酰胺类抗生素; 抗生素后效应(最低抑菌浓度 MIC 和最低杀菌浓度 MBC相近 ,但易受肾 细胞膜产生的脱氢肽酶 -1(DHP -1)降解 西司他丁: DHP -1 酶抑制剂 改造: 寻找对 DHP-1 稳定的衍生物, 3 位杂环取代、 4 位带有甲基 (二)青霉烯类抗生素 青霉烯的骨架引入双键不如碳青霉烯稳定,在体内代谢生成硫化物有恶臭 (三)单环 -内酰胺类 1 位引入具有酸性的吸电子基团(如磺酸基),可解离成负离子,活化内酰胺键 -内酰胺打开抗菌活性 3 位是手性 C,必须是
14、S构型才有活性 (四)具有双重作用的-内酰胺类 根据拼合原理, 把作用机理不同的两类抗菌药物通过酯键或碳氢键结合起来,得 到具有双重作用的 -内酰胺类抗生素 六、-内酰胺酶抑制剂 (一)氧青霉素类:克拉维酸 化学结构 羟甲基与 O同侧称为棒酸,异侧称为易棒酸,单独使用无效 作用机理 -内酰胺酶亲核性进攻棒酸,形成酰化酶,水解慢,亲电性的亚铵离子与 -内酰胺酶的活性部位( -OH、-NH2)进行不可逆的酰化,使 -内酰胺酶彻底 失活。 自杀性机理的酶抑制剂 (二)青霉烷砜类 具有青霉烷酸的基本结构,S氧化成亚砜 6 氨基青霉烷酸 第二节四环素类抗生素 基本结构 十二氢化并四苯 作用机理 作用于细
15、菌核糖体的30S亚基,阻止了氨酰 -tRNA与核糖体的结合,从而抑制细 菌蛋白质的合成 构效关系 改造 化学性质 (1)4 位二甲氨基为碱性;酚羟基、烯醇基酸性。因此为两性化合物。 (2)酸性:脱水,反式消除生成橙黄色脱水物;碱性:开环,具有内酯的异构 体。都是由 C-6 羟基造成 (3)C -4 在酸性条件下, C -4 位二甲氨基发生差向异构化,导致活性降低,毒性 增强 (4)10 酚羟基、 12烯醇基与金属离子螯合生成有色络合物(四环素牙) 问: 一位 5 岁孩子患细菌性感染, 医生开的处方是口服多西环素和注射庆大霉素, 是否合理?为什么? 该处方很不合理 多西环素属于四环素类,分子中存
16、在C-10 酚羟基和 C-12 烯醇基,可与金属离子 络合,形成有色络合物,服用四环素会与牙上的Ca黄色钙络合物,引起牙齿持 久着色,被称为“四环素牙” ,是一种常见副作用。 庆大霉素属于氨基糖苷类抗生素, 主要缺点是对肾毒性大, 易造成不可逆的耳聋, 对儿童毒性更大。 第三节氨基糖苷类抗生素 结构: 氨基糖(单糖 /双糖) +氨基环醇(通过苷键)苷 作用机理 作用在细菌的核糖体上, 抑制了细菌蛋白质的生物合成而呈现杀菌作用。氨基糖 苷类抗生素进入细菌体后,与30S亚基的蛋白结合,引起tRNA在翻译 mRNA上 的密码时出错,合成无功能的蛋白质,抑制了细菌生长。 化学性质: 含氨基、其他碱性基团碱性 分类(按作用分) (1) 抗结核作用 :链霉素、卡那霉素A (2) 抗铜绿假单胞菌: 庆大霉素、妥布霉素、西索米星、半合成阿卡米星、地 贝卡星 (3) 抗 G-、G+菌:核糖霉素、卡那霉素B (4) 特定用途: 新霉素 B(局部用药)、巴龙霉素(肠道用药) 链霉素 卡那霉素 1) 易产生耐药性 一些带有 R因子的 G+菌,会产生“氨基糖苷钝化酶”使氨基糖