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1、1、 分类 1） -内酰胺类 2） 四环素类 3） 氨基糖苷类 4） 大环内酯类 5） 多肽多烯类 6） 其他类 病源微生物：细菌、真菌、寄生虫、支原体、衣原体、病毒 细菌：能被革兰氏试剂( 结晶紫和碘 )染为蓝色的称为革兰氏阳性菌G+ ；相反不能染色或呈粉红 色的称为革兰氏阴性菌(G-) 。按形态：杆菌、螺旋菌、球菌 抗生素 (Antibiotics) 抗生素是某些细菌、放线菌和真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同化合物或结构类似 物，在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有强力杀灭、抑制或有其他药理作用的药物 抗菌药物的作用机制 (1)干扰细胞壁的合成:青霉素和其他内酰胺类药
2、物抑制胞浆外黏肽的交联过程;磷霉素和环丝氨酸干扰 胞浆内黏肽前体N-乙酰胞壁酸的合成;万古霉素干扰胞浆膜阶段的黏肽合成. (2)损伤细胞膜 : 多粘菌素 B 和两性霉素等作用在细胞膜上,引起细胞膜的损伤,通透性增加 ,细胞内物质外 流. (3)抑制细菌蛋白质的合成: 氯霉素 , 林可霉素 ,四环素和大环内酯,氨基糖苷类 ,噁唑烷酮类药物能够与细 菌核糖体中的亚基作用,阻止细菌蛋白质的合成. (4)抑制和干扰核酸的合成: 磺胺干扰四氢叶酸的合成,进而影响 DNA的合成 . 利福平和灰黄霉素干扰细菌 RNA和 DNA 的合成和转录；喹诺酮类药物抑制细菌的拓扑异构酶,使 DNA的复制受阻 . 第一节
3、-内酰胺类抗生素 一、基本结构 结构特点 （1） 除单环 -内酰胺类外，均具有一个四元的-内酰胺，四元环通过N 及相 邻的叔 C与另一个五元（六元）环稠合，青霉素类的稠合环氢化噻唑环， 头孢菌素类的稠和环是氢化噻嗪环 （2） 除单环 -内酰胺类， 2 位 C连有羧基；青霉素类C-6，头孢菌素类 C-7， 单环 -内酰胺类 C-3 都有酰胺侧链 （3） -内酰胺环取代基在环平面下称键， 用虚线表示；在环平面上称键， 用实线表示 （4） 优势构象为两个稠合环非共平面。青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿 N1-C6轴折叠 （5） 抗菌活性与母体的构型有关。青霉素类的母核6-APA （6-氨基青霉烷
4、酸） 有 3 个手性 C，理论 8 个旋光异构体，只有（2S，5R，6R）有抗菌活性； 头孢菌素类母核 7-ACA（7-氨基头孢霉烷酸）， 有 4 个旋光异构体，只有 （6R ， 7R）有抗菌活性 二、-内酰胺类抗生素的作用机理 -内酰胺类药的杀菌作用是通过与PBPS （青霉素结合蛋白）作用而抑制细 菌细胞壁的生物合成，无细胞壁，细胞不能定型和承受细胞内的高渗透压， 引起溶菌，细菌死亡 三、青霉素类 分类：微生物来源、半合成 （一） 、天然青霉素 青霉素钾（ G） 化学名 （2S,5R,6R) -3,3-二甲基 -6-(2-苯乙酰氨基 )-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环 3. 2. 0庚烷
5、-2-甲酸 性质 本品不稳定，酸、碱、氧化剂等条件下，迅速失活；其水溶液在室温放置容易失 效 特点 抗菌作用强，用于各种球菌、革兰阳性菌 存在问题 1、不耐酸 ：四元 -内酰胺、五元氢化噻唑环张力大， -内酰胺环中羰基O 和 N 上的孤对电子不能共轭， 所以羰基 C易受亲核性试剂进攻， 羰基 O、内 酰胺 N 易受亲电性试剂的进攻，使-内酰胺环破裂 青霉素酸性条件下，酰胺侧链水解成青霉二酸；-内酰胺环开环生成青霉 醛、青霉胺、青霉噻唑酸 2、不耐酶 ：碱性条件下也不稳定（产物同上） 3、耐药 机理：细菌产生抗生素灭活菌，如-内酰胺酶；改变靶点PBPS结构， 抗生素对蛋白亲和力下降； 细菌细胞膜
6、通透性改变， 抗菌药无法进入或减 少药物进入细胞内；细菌增强外排，使抗生素被泵出细胞，增加药物的外 流而使药物不能产生活性。 解决 ：发展耐酶的半合成类-内酰胺药物； 设计 -内酰胺酶的抑制剂 4、抗菌谱窄 只对革兰阳性菌及少数革兰阴性菌效果好；对多数革兰阴性菌无效G -细胞壁 由脂蛋白、脂多糖、磷脂组成，青霉素不易透过，故对青霉素不敏感 5、过敏反应 外源性：青霉素（裂解）青霉噻唑酸+蛋白质形成抗原致敏 内源性：高聚物，聚合程度越高，过敏反应越强 （二）半合成青霉素 制备方法： 以 6-APA为基本母核，接上各种酰胺侧链（酰胺法、酸酐法、DDC 法、固相酶法） 1、耐酸青霉素 原理：6 位侧
7、链酰胺基位引入吸电子基团（苯甲氧基），降低羰基 O的电子云 密度，阻止羰基电子向-内酰胺环转移，所以对酸稳定 药物 2、 耐酶青霉素 原理： 在青霉素分子中易受 -内酰胺酶攻击部位附近引入立体障碍性基团， 使酶难与之结合，保护青霉素免遭酶的分解 药物 原理： 在分子适当部位引入立体障碍基团可克服耐药性；引入杂环（萘啶、 呋喃等） ，可得耐酶耐酸的抗生素 药物 3、 广谱青霉素 原理： 酰基位引入极性亲水性基团-NH2、-COOH 、-SO3 H ，改变分子极性 药物易透过细菌细胞膜扩大抗菌谱 药物 原理： 位引入杂环抗绿脓杆菌作用 药物：海他西林、阿帕西林、美洛西林 原理： 6位引入甲氧基空间
8、位阻-内酰胺环稳定性 药物 广谱耐酶双重作用 原理： 2 位羧基酯化生物利用度 药物 氨苄西林钠 1）性质 侧链有 -NH2（亲核反应性），进攻 -内酰胺环的羰基开环多聚合过敏 侧链为苯甘氨酸， 1 个手性 C，临床用右旋体， R-构型 2）应用 第一个用于临床的广谱口服青霉素； G +、杆菌、厌氧菌等所致的呼吸道、尿道和肠道感染； 脑膜炎、百日咳 四、头孢菌素类 1、 分类： 头孢菌素 C、半合成的头孢菌素 2、 一般结构 D-氨基己二酸和 7-ACA缩合而成 3、 化学性质 基本母核： 7-ACA （7-氨基头孢霉烷酸） 较稳定：氢化噻嗪环中的双键与 -内酰胺环中的 N 孤对电子对形成共轭
9、使 -内酰胺环趋于稳定 四元-六元稠合张力较小较稳定 过敏反应低：两者的抗原决定簇不同，缺乏共同的抗原决定簇 问：为什么青霉素极易发生过敏反应，而头孢霉素类发生过敏率很低？ 两者抗原决定簇不同； 青霉素过敏的抗原决定簇是青霉素分子中-内酰胺环打开后形成的青霉 噻唑基，由于各种不同的青霉素都可形成相同的抗原决定簇，因此极易 发生交叉过敏反应 头孢菌素以 7-ACA为母核，含有 R1、R2两个活性取代基， R1（7 位酰胺 基侧链）是主要抗原决定簇。当水解或氨解时，分子结构会发生较大变 化，不能形成一个稳定的以7-ACA为核心的头孢噻嗪，缺乏共同的抗原 决定簇 头孢菌素之间，头孢菌素和青霉素之间是
10、否发生交叉过敏，取决于是否 有相同或相似的 7 位（6 位）侧链 4、 半合成头孢菌素的发展概况 第一代 只抑制 G+、葡萄球菌 药物：头孢唑啉（先锋） 、头孢拉定（先锋） 、头孢噻吩、头孢噻啶、头 孢匹林 第二代 对多种 -内酰胺酶稳定，扩大抗菌谱，对多数G -活性增强， G+与一代相近 药物：头孢呋辛、头孢孟多、头孢西丁、头孢美唑 第三代 对 G+作用下降，对 G-作用增强，可抗绿脓杆菌、沙雷杆菌 药物：头孢曲松、头孢哌酮 第四代 3 位有 4 价 N，增强药物对细胞膜的穿透力；对青霉素结合蛋白（PBPS ）亲 和力强，穿透力高，对-内酰胺更稳定；对绿脓杆菌作用强 药物：头孢吡肟、头孢匹罗
11、 5、 半合成头孢菌素的构效关系 （1）对部位改造的构效关系 7 位侧链引入亲脂性基团（苯环、噻吩、含氮杂环）扩大抗菌谱，抗菌活 性 药物：第一代头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林、头孢匹林 7位引入肟甲氧基占据靠-内酰胺羰基的位置阻止-内酰胺酶靠近 -内 酰胺环增强对 -内酰胺酶的稳定性增强渗透耐酶、广谱 药物：头孢甲肟、头孢唑肟 7 位侧链肟型的甲氧基变成羧基避免交叉过敏 药物：头孢克肟 （2）对部位改造的构效关系 C -3 乙酰氧甲基换成 -CH3 、Cl及杂环取代抗菌活性，代谢失活，口服吸 收好 药物：头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢孟多 C -3 用硫代烷基链接的氮杂环取代蛋白质结合力
12、强，血浆半衰期长效 药物：头孢曲松 3 位带有正电荷的季胺结构，与2 位羧基形成内盐，药物对细胞膜的穿透力 药物：头孢匹罗 （3）对部位改造的构造关系 7 位引入 -甲氧基的衍生物甲氧基空间位阻增强对-内酰胺酶的稳定性 增强对厌氧菌的活性 药物：头孢西丁 （4）对部位改造的构造关系 用生物电子等排体 -CH2-取代 S后（称为碳头孢烯）增强药物稳定性广 谱、长效 药物：氯碳头孢 -O-取代，氧头孢菌素 拉氧头孢第 1 个用于临床的氧头孢烯G-作用，改善药代动力学 6、2 位羧基 2 位羧基是抗菌活性基团，不能改变 羧基成酯或钠盐前药延长作用时间 药物：头孢唑肟钠（药库实习： 钠盐形式占绝大多数
13、、 注射用） 、头孢泊肟酯（口 服用） 五、其他的 -内酰胺抗生素 （一）碳青霉烯类 优点： 抗菌谱最广的 -内酰胺类抗生素； 抗生素后效应（最低抑菌浓度 MIC 和最低杀菌浓度 MBC相近 ，但易受肾 细胞膜产生的脱氢肽酶 -1（DHP -1）降解 西司他丁： DHP -1 酶抑制剂 改造： 寻找对 DHP-1 稳定的衍生物， 3 位杂环取代、 4 位带有甲基 （二）青霉烯类抗生素 青霉烯的骨架引入双键不如碳青霉烯稳定，在体内代谢生成硫化物有恶臭 （三）单环 -内酰胺类 1 位引入具有酸性的吸电子基团（如磺酸基），可解离成负离子，活化内酰胺键 -内酰胺打开抗菌活性 3 位是手性 C，必须是
14、S构型才有活性 （四）具有双重作用的-内酰胺类 根据拼合原理， 把作用机理不同的两类抗菌药物通过酯键或碳氢键结合起来，得 到具有双重作用的 -内酰胺类抗生素 六、-内酰胺酶抑制剂 （一）氧青霉素类：克拉维酸 化学结构 羟甲基与 O同侧称为棒酸，异侧称为易棒酸，单独使用无效 作用机理 -内酰胺酶亲核性进攻棒酸，形成酰化酶，水解慢，亲电性的亚铵离子与 -内酰胺酶的活性部位（ -OH、-NH2）进行不可逆的酰化，使 -内酰胺酶彻底 失活。 自杀性机理的酶抑制剂 （二）青霉烷砜类 具有青霉烷酸的基本结构，S氧化成亚砜 6 氨基青霉烷酸 第二节四环素类抗生素 基本结构 十二氢化并四苯 作用机理 作用于细
15、菌核糖体的30S亚基，阻止了氨酰 -tRNA与核糖体的结合，从而抑制细 菌蛋白质的合成 构效关系 改造 化学性质 （1）4 位二甲氨基为碱性；酚羟基、烯醇基酸性。因此为两性化合物。 （2）酸性：脱水，反式消除生成橙黄色脱水物；碱性：开环，具有内酯的异构 体。都是由 C-6 羟基造成 （3）C -4 在酸性条件下， C -4 位二甲氨基发生差向异构化，导致活性降低，毒性 增强 （4）10 酚羟基、 12烯醇基与金属离子螯合生成有色络合物（四环素牙） 问： 一位 5 岁孩子患细菌性感染， 医生开的处方是口服多西环素和注射庆大霉素， 是否合理？为什么？ 该处方很不合理 多西环素属于四环素类，分子中存
16、在C-10 酚羟基和 C-12 烯醇基，可与金属离子 络合，形成有色络合物，服用四环素会与牙上的Ca黄色钙络合物，引起牙齿持 久着色，被称为“四环素牙” ，是一种常见副作用。 庆大霉素属于氨基糖苷类抗生素， 主要缺点是对肾毒性大， 易造成不可逆的耳聋， 对儿童毒性更大。 第三节氨基糖苷类抗生素 结构： 氨基糖（单糖 /双糖） +氨基环醇（通过苷键）苷 作用机理 作用在细菌的核糖体上， 抑制了细菌蛋白质的生物合成而呈现杀菌作用。氨基糖 苷类抗生素进入细菌体后，与30S亚基的蛋白结合，引起tRNA在翻译 mRNA上 的密码时出错，合成无功能的蛋白质，抑制了细菌生长。 化学性质： 含氨基、其他碱性基团碱性 分类（按作用分） （1） 抗结核作用 ：链霉素、卡那霉素A （2） 抗铜绿假单胞菌： 庆大霉素、妥布霉素、西索米星、半合成阿卡米星、地 贝卡星 （3） 抗 G-、G+菌：核糖霉素、卡那霉素B （4） 特定用途： 新霉素 B（局部用药）、巴龙霉素（肠道用药） 链霉素 卡那霉素 1） 易产生耐药性 一些带有 R因子的 G+菌，会产生“氨基糖苷钝化酶”使氨基糖
