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1、第八章 对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析,前言,局麻药物的化学结构,亲脂性芳环,中间连接功能基团,亲水性胺基,局麻药是一类能在局部可逆性地阻断感觉神经冲动发生与传导的药物,前言,亲脂性芳环,中间连接功能基团,亲水性胺基,对氨基苯甲酸酯,前言,亲脂性芳环,中间连接功能基团,亲水性胺基,酰苯胺,一、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与典型药物,具有对氨基苯甲酸酯的母体,第一节 结构与性质,结构中芳伯氨基未被取代，而在芳环对位有取代,芳伯氨基,酯键,易水解,脂烃胺,Cl反应,盐酸普鲁卡因,二、酰苯胺类药物的基本结构与典型药物, 芳伯氨基被酰化, 共性为具有芳酰氨基,盐酸利多卡因,盐酸布比卡因,盐酸
2、罗哌卡因,三、主要化学性质 1、芳伯氨基特性 对氨基苯甲酸酯类：具有芳伯氨基（盐酸丁卡因除外） 可显重氮化-偶合反应 与芳醛缩合 易氧化变色 亚硝酸钠滴定法, 酰苯胺类：具芳酰氨基，酸性条件下水解产物具芳伯氨基,盐酸利多卡因,盐酸布比卡因,盐酸罗哌卡因,盐的水溶液较稳定 原因：酰胺基邻位存在两个甲基，受空间位阻影响，较难水解,2、水解特性： 水解速度受光、热或碱性条件的影响 3、弱碱性： 脂烃胺侧链为叔胺氮原子（苯佐卡因除外），具有弱碱性 要采用非水溶液滴定法 与生物碱沉淀剂发生沉淀反应,4、溶解性： 具芳伯氨基，或同时具脂烃胺侧链，游离碱多为碱性油状物或低熔点固体，难溶于水，可溶于有机溶剂
3、盐酸盐均为白色结晶或结晶性粉末，具有一定的熔点。在水和乙醇中易溶，难溶于乙醚、氯仿等有机溶剂 普鲁卡因盐酸盐水溶液加氢氧化钠或碳酸钠溶液，有油状的普鲁卡因析出,5、与重金属离子反应的特性 酰苯胺类的酰胺氮可与铜离子或钴离子络合，生成有色配位化合物。可溶于氯仿等有机溶剂。 6、UV,IR,第二节 鉴别试验 一、重氮化-偶合反应,注意：在鉴别时，首先要使溶液成酸性，然后才能滴加亚硝酸钠试液及碱性一萘酚试剂。,直接：盐酸普鲁卡因、苯佐卡因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸普鲁卡因胺,盐酸普鲁卡因的鉴别（直接）,特例：盐酸丁卡因,C,O,O,C,H,2,C,H,2,N,(,C,H,3,),2,C,H,3,(,C,
4、H,2,),3,N,H,H,C,l,分子结构中不具芳伯氨基,芳香仲胺,芳香仲胺,酸性,亚硝酸钠试液,乳白色N-亚硝基化合物沉淀,与具有芳伯氨基的同类药物区别,二、与重金属离子反应 1. 与铜和钴离子反应,3羟肟酸铁盐反应,2与汞离子的反应,1. 盐酸普鲁卡因的鉴别,三、 水解产物反应,（白色沉淀）,+,使湿润的红色 石蕊试纸变蓝,2. 苯佐卡因的鉴别,苯佐卡因 + NaOH,乙醇,乙醇 + I2 + NaOH,CHI3（碘仿臭气，黄色沉淀）,四、制备衍生物测熔点,1三硝基苯酚衍生物,盐酸利多卡因ChP（2010） 鉴别 取本品0.2g，加水20ml溶解。 （1）取溶液10ml，加三硝基苯酚试液
5、10ml，即生成沉淀；滤过，沉淀用水洗涤后，干燥，依法测定（附录C），熔点为228232，熔融时同时分解。 盐酸布比卡因ChP（2010）（熔点：194 ）,2. 硫氰酸盐衍生物,盐酸丁卡因 ChP（2010） 鉴别 （1）取本品约0.1g，加5%醋酸钠溶液10ml溶解后，加25%硫氰酸铵溶液1ml，即析出白色结晶；滤过，结晶用水洗涤，在80干燥，依法测定（附录C），熔点约为131。,五、紫外特征吸收光谱法,1. 在max 处测定供试液的吸光度。 例如：盐酸布比卡因在0.01mol/L盐酸中（0.40mg/ml），于max =263nm和max =271nm测定最大吸收，其吸光度分别为0.53
6、0.58与0.430.48,在规定的浓度测定max 例如：盐酸普鲁卡因胺片，5g/ml，在max=280nm处有最大吸收。,六、红外吸收光谱法,盐酸普鲁卡因 ChP（2010） 盐酸普鲁卡因胺 鉴别 （3）本品的红外光吸收图谱与对照的图谱一致。,35003100cm-1,N-H,2645cm-1,N-H+,1600cm-1 1511cm-1,C=C,1640cm-1,C=O,1280cm-1,第三节 特殊杂质的检查 一、盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查 杂质：,灭菌温度、时间、pH、贮藏时间、光、金属离子等影响,ChP规定：盐酸普鲁卡因及其注射液、注射用盐酸普鲁卡因检查对氨基苯甲酸杂质
7、限量：原料、注射用灭菌粉 0.5% 注射液 1.2% 检查方法 2010版：HPLC法,二、盐酸氯普卡因注射液中有关物质和光解产物的检查 由于盐酸氯普卡因注射液在生产和贮藏过程中会产生4-氨基-2-氯苯甲酸，影响疗效和成品的颜色，故此需要对降解产物进行检查 1、高效液相色谱法（HPLC） 2、高效液相色谱与质谱联用法（LC-MS）,LC-MS分析： 1、色谱条件 Zobax SB-C18 (150 mm4.6 mm, i.d., 5 m) Column temperature: 25 Mobile phase:0.5%HAc-CH3CN (0.5%HAc)=87: 13 flow rate:
8、1.0 ml/min Detection wavelength: 254 nm,2、质谱条件 Positive Scan mode 80600 mau 喷雾电压：4000V 裂解电压：70V 干燥气（N2）：9.5 L/min 干燥气压力：40psi 干燥气温度：350,三、盐酸利多卡因注射液中2,6二甲基苯胺及其他杂质的检查 采用高效液相色谱法 限量： 2,6二甲基苯胺 0.04% 其他单个杂质 0.5% 其他杂质总限量 1.0%,四、盐酸罗哌卡因对映体的纯度检查,长效酰胺类局麻药， R-盐酸罗哌卡因心脏毒性大 临床使用S盐酸罗哌卡因,检查方法：毛细管电泳法,第四节 含量的测定,一、亚硝酸钠
9、滴定法 1、原理,终点指示：永停法（外指示剂法）,例：中国药典收载有 具有芳伯氨基的药物盐酸普鲁卡因及其注射剂、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因胺及其片剂与注射剂、注射用盐酸普鲁卡因,具有潜在芳伯氨基的药物 醋氨苯砜及其注射液,具酰胺,经水解,芳香族硝基化合物,经还原,无味氯霉素,2、主要测定条件 （1）加入适量KBr加速反应: KBr为催化剂 不同的酸影响反应速度：HBr HCl HNO3、H2SO4,NaNO2+HClHNO2+NaCl,K1,K2,K1300 K2 加入KBr，可增大被测溶液中NO+的浓度,在盐酸存在下重氮化反应,（2）加过量盐酸的作用： 胺类药物的盐酸盐比硫酸盐的溶解度大 可以加
10、快重氮化反应速度 增加重氮盐在酸性溶液中的稳定性 防止偶氮氨基化合物的生成 结论：加速反应 注意事项：酸度不能过大,会阻碍芳伯氨基的游离，影响反应速度 可使亚硝酸分解,芳胺类药物:酸的摩尔比= 1:2.56,（3）控制温度：在1030条件下滴定 温度每升高lO，重氮化反应则加快2.5倍，但重氮盐分解速度亦相应地加速2倍 若温度过低，反应又太慢,（4）滴定管尖端插入液面下滴定 滴定速度：先快后慢 滴定时将滴定管尖端插入液面下约2/3处，一次把大部分亚硝酸钠滴定液在搅拌下迅速加入，使其尽快反应 将滴定管尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，再缓缓滴定 在近终点时， 剩余的芳伯氨基的浓度极稀，需在最后一滴
11、加入后，搅拌15min，再确定终点是否真正到达,3. 指示终点的方法 (1) 永停滴定法 溶液 检流计 终点前： 无过量 无电流 HNO2 终点时：有过量 有电流（使指针偏离零 HNO2 永停在某一位置） (2) 外指示剂法 用KI-淀粉指示剂 指示终点的原理： 2NaO2+2KI+4HCl 2NO +I2+2KCl +2NaCl+2H2O,（3）内指示剂法 中性红 不可逆指示剂 (4) 电位法,二、非水溶液滴定法 盐酸丁卡因、盐酸利多卡因等结构中含有弱碱性氮原子，药典收载方法采用非水溶液滴定法测定含量 滴定方法：大多以冰醋酸为溶剂，高氯酸为滴定液，针对不同药物采用不同的指示剂指示终点,三、紫外分光光度法分子结构中都有苯环 对照品比较法 四、高效液相色谱法（HPLC） 同时测定盐酸普鲁卡因注射液中的盐酸普鲁卡因和它的降解产物对氨基苯甲酸， 色谱条件：反相C18柱 内 标：苯甲酸 流 动 相：甲醇:1%醋酸=40 : 60，pH=4.7 流 速：1.1ml/min 检测波长：250 nm,
